Resistente Malaria: huidige situatie en managementstrategie

Resistente Malaria: huidige situatie en managementstrategie!

door

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Invoering:

500 honderd miljoen mensen leven in malaria endemische gebieden. Er zijn jaarlijks 300 - 500 miljoen nieuwe gevallen van malaria. Elk jaar zijn er 1, 5 - 2, 7 miljoen sterfgevallen als gevolg van malaria, wereldwijd. 200 - 300 kinderen sterven elk uur. Tussen 1981 en 1996 waren er 20-40 miljoen sterfgevallen als gevolg van alleen malaria, tegen 2 miljoen sterfgevallen als gevolg van een HIV-infectie. Het is de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door overdraagbare ziekten, TB is de meest voorkomende oorzaak.

Volgens NMEP Survey Report (1995) is 'the National Average' van Plasmodium falciparum (Pf) malaria gestegen tot 34, 5 procent van een schamele 9, 34 procent in 1972. De incidentie van Plasmodium vivax (Pv) is 60 - 70 procent, gemengde infectie 4 - 8 procent en Pf 30 - 45 procent.

Gecompliceerde malaria-syndromen zoals cerebrale malaria zijn goed voor 2 - 5 procent gevallen. Morbiditeit en mortaliteit bij malaria is voornamelijk te wijten aan Pf-resistentie in de Indiase context verwijst naar chloroquine-resistente Pf malaria. Echter Pf-resistentie tegen andere antimalariamiddelen en Pv-resistentie tegen chloroquine worden ook gerapporteerd.

Geneesmiddelenresistentie:

WHO (1967) heeft 'Resistentie' gedefinieerd als het 'vermogen van de parasiet om te overleven en / of zich te vermenigvuldigen ondanks toediening en absorptie van een medicijn in doses gelijk aan of hoger dan die gewoonlijk worden aanbevolen, maar binnen de grenzen van de tolerantie van het subject. '

Beoordeling van weerstand:

een. Gevoelig: Volledige verdwijning van de bloedlaag van aseksuele parasiet binnen 6 dagen na aanvang van de behandeling zonder verdere recrudescentie binnen 28 dagen.

b. R-1 resistentie: klaring van aseksuele parasiet binnen 6 dagen na aanvang van de therapie gevolgd door recrudescentie binnen 28 dagen.

c. R-II resistentie: gemarkeerde reductie (> 75%) maar minder dan volledige klaring van aseksuele parasitemie binnen 6 dagen.

d. Resistentie R-III: minder dan 75 procent vermindering van aseksuele parasitemie binnen 6 dagen.

Plasmodiumweerstand:

Resistentie tegen malaria werd voor het eerst waargenomen in 1910, toen kinine resistentie werd gerapporteerd vanuit Brazilië. In 1948 kon proguanil de verwachte therapeutische respons niet vertonen bij patiënten met Pf- en Pv-malaria uit Malaya. Andere geneesmiddelen waarvan resistentie is gemeld, zijn pyrimethamine (uit Venezuela in 1962), Mepacrine (uit Thailand en Afrikaanse landen in de jaren 1980), Sulphadoxine-pyrimethamine (uit Thailand, Zuidoost-Azië, Zuid-Amerika en Zuid-Afrika in de jaren 1980) en Mefloquine ( uit Thailand, Birma en Cambodja in 1988).

De opkomst van resistentie tegen chloroquine van plasmodiumstammen werd in 1967 in Thailand vermoed en in 1969 bevestigd in Pf malaria in Colombia. In 1989 meldden Rickmann KH et al. Een chloroquine resistente stam van Plasmodium vivax uit Papoea-Nieuw-Guinea. Vervolgens rapporteerden Schwartz et al (1991) uit Indonesië en CN (1994) uit Mumbai soortgelijke stammen.

Geneesmiddelenresistentie in India:

Chloroquine-resistentie, in India, werd voor het eerst gemeld in het district Diphu in het district Karbi Anlong in Assam in 1973. In 1974 werd opnieuw een resistente focus gedetecteerd in het district Nowgaon, ook in Assam. Daarna werd wijdverspreide resistentie tegen chloroquine gerapporteerd door de Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram en Nagaland.

Deze waarnemingen vereisten het volgen van de gevoeligheid van geneesmiddelen op een grotere schaal. In het kader van het operationeel onderzoekschema van de directie van het NMEP controleren 13 teams de gevoeligheidsstatus van Pf tegen chloroquine en andere antimalariamiddelen vanaf 1978. Een van deze teams voert trials uit met alternatieve medicijnen. Van 1978 tot eind 1998 hebben deze teams gestudeerd in -vivo 13, 614 P. falciparum-zaken.

In-vivo onderzoek naar resistentie tegen geneesmiddelen met sulfa-pyrimethamine heeft in de Noordoost-staten, West-Bengalen, het Kolar-district van Karnataka, de stad Bhopal in Madhya Pradesh en Tripura in de lage staten resistentie tegen deze combinatie van geneesmiddelen laten zien. In-vivo resistentie tegen kinine op RI- en RIII-niveaus is gerapporteerd door Sairang PHC van het district Lunglei in Mizoram.

In-vivo testen werden uitgevoerd met chloroquine, amodiaquine, sulfa-pyrimethamine combinatie, kinine en mefloquine. Resistentie tegen mefloquine werd waargenomen in het district Surat in 26, 3 procent van de isolaten, maar in Oost-Godavari werd slechts één isolaat bestudeerd en resistent bevonden.

Anti-Malaria gebruikt in resistente Malaria:

Een ideaal anti-malaria moet de volgende eigenschappen hebben:

(a) Het moet een snelle koorts (FCT) en parasietklaringstijd (PCT) hebben

(b) Het moet effectief zijn als een enkele dosis.

(d) Het zou goedkoop moeten zijn.

(e) Het zou minimale of geen bijwerkingen moeten hebben

(f) Het moet veilig zijn tijdens zwangerschap en jeugd.

Kinine:

Kinine is al meer dan drie eeuwen in gebruik. Het werkt door te interfereren met lysosomale functie en nucleïnezuursynthese van de parasiet. De cinchona-alkaloïden zijn actief tegen alle soorten malaria, waaronder chloroquine-resistente stammen van Plasmodium falciparum (Pf). Routinematige ECG-monitoring is niet nodig wanneer kinine wordt gebruikt bij patiënten met een voorheen normaal hart.

Laaddosis is 20 mg / kg kininezout in 300 ml dextrose-water, te infunderen gedurende 4 uur en dient te worden gebruikt bij ernstige infecties. Als alternatief kan 5-7 mg / kg zout worden toegediend door middel van een infusiepomp gedurende 30 minuten. Onderhoudsdosis is 10 mg / kg toegediend acht uur per uur. De totale duur van de behandeling door beide, parenterale en orale route is 7 dagen.

kinidine:

Kinidine is actiever dan kinine, maar is ook meer cardiotoxisch en duur. Kinidine heeft een viervoudig effect op het hart. Elektrocardiografische monitoring is vereist, zodat de infusiesnelheid kan worden verlaagd als het gecorrigeerde QT-interval langer dan 25 procent van de basislijnwaarde is verlengd. Laaddosis is 10 mg / kg, toegediend gedurende 1 uur.

Onderhoudsdosis is 0, 02 mg / kg / min onder ECG-monitoring gedurende maximaal 3 dagen. Ernstige toxische effecten op het centrale zenuwstelsel en het cardiovasculaire systeem tijdens antimalaria-behandeling zijn zeldzaam. Kinidine mag nooit worden toegediend via een bolusinjectie, omdat dit kan leiden tot fatale hypotensie.

Combinatie van Sulfonamide (500 mg) en Pyrimethamine (25 mg):

Dit is effectief tegen geneesmiddelresistente Pf. Sulfonamiden werken op intra-erythrocytische vormen, terwijl pyrimethamine inwerkt op de primaire weefselfase. Sulfonamiden hebben weinig of zeer verwaarloosbare actie op aseksuele stadia van Pv. Dosis is drie tabletten tegelijk (stat) bij volwassenen. Resistentie tegen dit medicijn is echter wijdverbreid. Maloprim is een combinatie van dapson (100 mg) en pyrimethamine (25 mg). Het is geïndiceerd voor gebruik in resistente geneesmiddelen Pf Resistance to this drug is echter ook wijdverbreid.

mefloquine:

Mefloquine is een synthetische verbinding met betrekking tot Kinine. Het vormt giftige complexen met gratis heem die het membraan van de parasiet beschadigen. Het is geïndiceerd voor chemoprofylaxe en behandeling van geneesmiddelresistent P. falciparum. Dosering (volgens aanbevelingen van de WHO) is 15 mg / kg. Wanneer de dosis groter is dan 1000 mg, moet deze worden toegediend in twee afzonderlijke doses die 8 uur van elkaar verwijderd zijn. Fever klaring tijd (FCT) is 64 uur. Het moet worden vermeden bij patiënten die bètablokkers gebruiken, tijdens de zwangerschap en bij epileptische en psychiatrische patiënten. Er zijn echter rapporten in de literatuur over de veiligheid tijdens de zwangerschap.

Halofanterine:

Halofanterine is actiever dan mefloquine. Het heeft geen actie tegen hypnozoieten. De orale biologische beschikbaarheid is echter slecht en variabel. De dosis is 500 mg om de 6 uur voor 3 doses. Het is geïndiceerd bij patiënten met een abnormaal verlengd QT-interval. Het dient niet te worden tentoongesteld om vroegtijdige recrudescentie (binnen 28 dagen) na behandeling met mefloquine te behandelen, omdat het de cardiale en CZS-bijwerkingen versterkt. Het is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en borstvoeding.

Artemisinins (Qinghaosu):

De derivaten ervan zijn de snelst werkende van alle antimalariamiddelen. Ze concentreren zich in geparasiteerde RBC's waar ze vrije radicalen produceren die het parasitaire membraan beschadigen. Ze hebben de kortste FCT, van 30.08 uur en PCT van 40.32 uur van alle antimalariamiddelen. Er zijn vier verbindingen gebruikt, namelijk artemisinine, artesunaat, artemether en arteether.

Artesunaat is 20 - 100 keer krachtiger dan artemether. Artemisinins en zijn; derivaten zijn effectief tegen alle intra-erythrocytische fofms. Anti-parasitaire effecten op de jongere ringvormen voorkomen dat ze zich ontwikkelen tot de meer volwassen pathogene vormen. Ze zijn kortwerkend en dus niet bruikbaar voor chemoprofylaxe. Ze zijn ook niet effectief tegen gametocyten en hypnozoieten.

Doses zijn zoals hieronder vermeld:

een. Artemether: een oplaaddosis van 3, 2 mg / kg IM op de eerste dag, gevolgd door 1, 6 mg / kg IM van dagen 2-5.

b. Artesunaat: 1 mg / kg (twee doses) IM / IV met een interval van 4-6 uur op de eerste dag, gevolgd door 1 mg / kg eenmaal daags gedurende 5 dagen.

c. Arte ether: de dosis is 150 mg diep IM OD gedurende 3 dagen alleen bij volwassenen.

d. Artmisinine: 10 mg / kg IV tweemaal daags op de eerste dag gevolgd door 10 mg / kg IV OD op dagen 2-5.

Laaddosis mag niet worden toegediend als Kinine / kinidine gedurende de voorgaande 25 uur is toegediend of Mefloquine gedurende de voorafgaande 7 dagen is gebruikt. Artesunaat is het snelst werkende middel van de beschikbare verbindingen. Zetpillen van Artemisininen zijn nu beschikbaar en zijn even effectief als het parenterale medicijn. In twee recente vergelijkende studies versnelde de behandeling met intra-musculaire artemether de klaring van parasieten maar verlengde hersteltijd van coma (slechts in geringe mate) en verminderde de mortaliteit niet significant in vergelijking met kinine.

Het resultaat bevestigt dat artemether een aanvaardbaar en goed verdragen alternatief is voor kinine bij ernstige malaria, maar een definitieve beoordeling met betrekking tot sterfte zou moeten wachten op een systematisch overzien (meta-analyse) van deze evenals andere recente studies. De veiligheid van artemisinine en zijn derivaten is niet vastgesteld tijdens het eerste trimester van de zwangerschap.

Aanbeveling van de WHO voor JVIDR-malaria is mondeling 40 mg capsules gedurende minimaal drie dagen met een enkele dosis mefloquine. Deze strategie geeft een snelle initiële therapeutische respons, ondertussen het beschermen van artemether-verbindingen tegen resistentie, omdat het andere anti-malaria medicijn resterende parasiet zou moeten elimineren.

Pyronaradine (malaridine):

Het werd ontwikkeld door de Chinese academie voor preventieve geneeskunde in 1970. Het remt de afbraak van hemoglobine door de parasiet. De eerste klinische proef buiten China werd gepubliceerd in Lancet (1996). FCT was 3 dagen en PCT was 4 dagen. De dosis is een totaal van 1, 2 gram, 0, 3 gram IM of IV, 2 doses van 8 uur op de eerste dag en 0, 3 g OD op de tweede en derde dag.

Malarone:

Het is een combinatie van Atovaquon (250 mg) en Proguanil (100 mg). Het werd voor het eerst geïntroduceerd in Australië in 1998. De combinatie is synergetisch en zeer effectief. De dosis is 4 tabletten per dag gedurende 3 dagen.

desferoxamine:

Het chelateert ijzer. Het verbetert de klaring van P. falciparum. Wanneer alleen gebruikt, zijn de recrudescentiecijfers hoog. Het kan worden gecombineerd met kinine. Het versnelt de opwinding bij cerebrale malaria-patiënten.

Bulaquine:

Het is een onderzoeksproduct van CDRI Lucknow. Het werkt op de persistente weefselfase van Pv en wordt aanbevolen voor zijn radicale genezing. Dosis is 25 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen.

Etaquine:

Het is een nieuw ontwikkeld, langwerkend primaine-achtig medicijn. Het kan binnenkort binnenkort beschikbaar zijn voor radicale genezing. Andere antimalariamiddelen omvatten tetracycline, doxycycline, clindamycine, mepacrine, erytromycine, benflumentol, hydroxypipraquine, trioxanen, tetraoxanen, peroxiden en azithromycine.

Multi-Drug Resistant Malaria:

Geneesmiddelen die worden aanbevolen voor gebruik zijn mefloquine, Halofanterine en kinine met tetracycline. Een driedaagse kuur met clindamycine en kinine is effectief gebleken in gebieden met een endemische ziekte, maar er is voldoende bewijs voor de effectiviteit ervan bij niet-immune individuen.

Geneesmiddel dat omgekeerde weerstand:

Calciumantagonisten zoals nifedepine en verapamil, tricyclische verbindingen en H ₁ -receptorblokkers zoals cyproheptadine kunnen de chloroquine-resistentie effectief overwinnen. Penfluridol keert de weerstand tegen mefloquine om. Er is echter geen klinische proef geweest om de praktische bruikbaarheid van deze geneesmiddelen aan te tonen voor het vermelde doel.

Zwangerschap en malaria:

Zwangerschap verlaagt de immuniteit tegen malaria. Ernstige malaria komt vaker voor, resulterend in hoge foetale en maternale sterfte. Hypoglycemie is een veel voorkomende en gevreesde complicatie en moet van dichtbij worden opgevolgd. De meeste medicijnen moeten tijdens het eerste trimester worden vermeden. Als het leven van de moeder wordt bedreigd, kan elk medicijn worden gebruikt en de zwangerschap worden beëindigd. Veilige medicijnen tijdens de zwangerschap omvatten chloroquine, kinine en proguanil.

Er zijn ook aanwijzingen dat mefloquine veilig is in het tweede en derde trimester. Sulfadoxine-pyrimethamine is alleen veilig in het tweede trimester omdat het kernicterus kan precipiteren als het in het derde trimester wordt gebruikt. Gecontra-indiceerde geneesmiddelen zijn primaquine en Halofanterine.

Ondersteunende therapie en behandeling van complicaties:

De klinische verschijnselen van ernstige malaria zijn afhankelijk van de leeftijd. Hypoglycemie, convulsies en ernstige bloedarmoede komen relatief vaker voor bij kinderen. Acuut nierfalen, geelzucht en longoedeem komen vaker voor bij volwassenen. Cerebrale malaria, shock en acidose, die kunnen eindigen in ademstilstand, kunnen op elke leeftijd voorkomen. Volwassenen zijn kwetsbaarder voor vochtoverlast en niet-cardiogeen longoedeem, maar dehydratie en hypovolemie dragen bij aan hypotensie en shock (vooral bij kinderen) en kunnen ARF versnellen als gevolg van acute tubulaire necrose of ATN (vooral bij volwassenen).

Na hydratatie moet de CVP op ongeveer 5 cm water worden gehouden (occlusiedruk van de longslagader, minder dan 15 mm Hg). Wanneer hypercatabolische ARF zich ontwikkelt met ander bewijs van vitale orgaandisfunctie, moet de dialyse onmiddellijk worden gestart.

Hypoglycemie komt voor bij ongeveer 8 procent van de volwassenen en bij 25 procent van de kinderen, een onderhoudsinfuus van 5 tot 10 procent glucose moet aan alle patiënten worden gegeven. Incidentie van aanvallen varieert van meer dan 80 procent bij zuigelingen tot minder dan 20 procent bij volwassenen. Aanvallen moeten snel worden behandeld met iv diazepam. '' Hemolyse is uitgebreid en bloedarmoede ontwikkelt zich snel '. Bloed moet worden getransfundeerd als de hematocriet onder de 20 procent daalt. Transfusie van vers bloed heeft de voorkeur, vooral als er sprake is van een uitgesproken bloeding als gevolg van DIC of zweervorming door stress.

Wisseltransfusie moet worden gestart als de parasitemie meer dan 15 procent bedraagt. Het kan ook worden overwogen voor parasitemie tussen 5 tot 15 procent, wanneer er andere tekenen zijn van een slechte prognose. Bacteriële infecties komen vaak voor en kunnen leiden tot bloedvergiftiging. Dit moet worden behandeld met geschikte antibiotica samen met hemodynamische correctie.

Management of Complicated P. Falciparum:

In gevallen met resistentie tegen de bovengenoemde geneesmiddelen en bij ernstige en gecompliceerde Pf malaria, wordt kininedihydrochloride gedurende 7 dagen gegeven. Zwangere vrouwen worden behandeld met IV-kinine in geschikte doses. Het veroorzaakt geen abortus in aanbevolen doseringen.

Gebruik van nieuwe antimalariamiddelen door geregistreerde medische specialisten:

Mefloquine voor resistente Pf-gevallen alleen met ringstadium (niet alleen gametocyten) moet op voorschrift worden afgegeven door een gekwalificeerde geregistreerde medische specialist, ondersteund door een laboratoriumrapport van een gekwalificeerde parasitoloog. Artemisinine en zijn derivaten alleen in injecteerbare vorm (om misbruik te voorkomen) zijn alleen beschikbaar in Pf-gebieden met resistente haarden voor ernstige en gecompliceerde gevallen van Pf. Zorgvuldige monitoring van de distributie is vereist en zelfs gekwalificeerde en geregistreerde artsen moeten het willekeurige gebruik van deze geneesmiddelen vermijden.

chemoprofylaxe:

Tijdelijke migranten, inclusief toeristen naar endemische gebieden en zwangere vrouwen die in gebieden met endemiciteit met hoge malaria leven, zijn kandidaat voor profylaxe.

schema:

Gebieden zonder chloroquine-resistentie:

Chloroquine 10 mg / kg oplaaddosis en 5 mg / kg met tussenpozen van een week, gedurende niet meer dan drie jaar.

Chloroquine-resistente gebieden:

Chloroquine 5 mg / kg per week met Proguanil 1, 5 mg / kg per dag. Chemoprofylaxe moet worden gestart een week voordat het in malaria endemische gebieden aankomt, voor bezoekers en in het tweede trimester voor zwangere vrouwen. Het moet worden voortgezet tot een maand na de bevalling in geval van zwangerschap of verblijf in een endemisch gebied en eindigde met een radicale behandeling.

Nieuwe doelen van chemotherapie:

Gezien het vermogen van de malariaparasiet om resistentie tegen de beschikbare geneesmiddelen te ontwikkelen, is er een dringende vereiste om nieuwe en krachtige antimalariamiddelen te ontwikkelen.

Sommige van de geneesmiddelen die in de nabije toekomst waarschijnlijk worden geïntroduceerd zijn:

een. WR-33063 (9 - fenantreen-methanol), die 80 procent vrijwilligers met MDR-stammen genas.

b. WR-30090 (gerelateerd aan WR - 33063), die 90 procent van de vrijwilligers genas.

c. Malaria-proteasen, die nodig zijn voor de scheuring en hernieuwde invasie van erytrocyten door merozoiet en voor de afbraak van hemoglobine door intra-erythrocytische trofozoïeten. Remmers van asparagine- en cysteïneproteasen hebben synergistische effecten op het remmen van de groei van gekweekte malariaparasieten en kunnen het meest effectieve chemotherapeutische regime verschaffen.

d. WR - 238, 605, een nieuw 8-amino-chinoline is tien keer actiever als een hypnozoitocidaal middel dan primaquine en heeft ook schizoncidale bloedactiviteit. Fase I-onderzoeken zijn al gestart.

Conclusie:

Het vereist meer dan alleen de ontwikkeling van nieuwe antimalariamiddelen om de wereldwijde dreiging van malaria te bestrijden. Een veelzijdige inspanning gericht op vectorcontrole, preventie van overdracht en vroege detectie en snelle behandeling zou vereist zijn om zelfs maar een schijn van controle te bereiken.

Drugsontwikkeling zal echter altijd een belangrijk onderdeel blijven van deze inspanning om de morbiditeit en mortaliteit als gevolg van deze ziekte te verminderen. Geneesmiddelenresistentie zal in de toekomst een probleem blijven. Het is onwaarschijnlijk dat ooit een ideaal antimalariamiddel zonder mogelijkheid van resistentie zal worden vervaardigd. Verantwoord gebruik van nieuwe medicijnen is essentieel, willen ze niet zo klinisch worden aangetast als chloroquine tegenwoordig is.