Para Neoplastic Neurologic Syndromes

Para Neoplastic Neurologic Syndromes!

Gedurende de eerste helft van de 20e eeuw hebben veel auteurs gesuggereerd dat verschillende neurologische aandoeningen verband houden met systemische tumoren.

In de jaren 1980 werden specifieke auto-antilichamen, die reageerden met zowel tumoren als centrale zenuwen, in het serum en CSF gedetecteerd. Sommige tumoren van het niet-zenuwstelsel brengen bepaalde antigenen tot expressie die normale antigenen van het eigen zenuwstelsel zijn. De immuunreacties geïnduceerd tegen dergelijke tumorantigenen kruisreageren met de normale zelf-zenuwstelsel-antigenen en veroorzaken verschillende neurologische stoornissen. Dit is een vorm van "moleculaire mimiek" (zie discussie bij multiple sclerose).

De normale antigenen van het eigen zenuwstelsel die ectopisch tot expressie worden gebracht door tumoren buiten het zenuwstelsel, worden "onconeurale antigenen" genoemd. Over het algemeen gaan de neurologische manifestaties vooraf aan de diagnose van kanker bij veel patiënten.

Gewoonlijk wordt een sub-acuut begin van neurologische symptomen gevolgd door progressie gedurende weken tot maanden, waarbij uiteindelijk een plateau van neurologische beschadiging wordt bereikt. Specifieke klinische syndromen zijn beschreven, hoewel er aanzienlijke overlap bestaat. Patiënten kunnen limbische encefalitis, focale encefalitis, hersenstam-encefalitis, motorneuron-disfunctie, sub-acute sensorische neuropathie, autonome stoornissen of Lambert-Eaton-myastheniesyndroom hebben.

De rol van auto-antilichamen in de pathogenese van Para neoplastische ziekten is overtuigend aangetoond in het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom alleen. De pathogene rol van andere auto-antilichamen in Para neoplastische syndromen is niet bekend, hoewel de doelwitantigenen tot expressie worden gebracht in zowel de neuronen als de tumoren. Sommige van de anti-neuronale antilichamen kunnen worden gebruikt als diagnostische markers van bepaalde Para neoplastische syndromen en richten het zoeken naar specifieke tumoren.

De incidentie van Para neoplastisch syndroom is niet bekend. Progressieve evolutie van neurologische stoornissen kan bij enkele patiënten leiden tot coma en overlijden. Veel patiënten lijden aan ernstige neurologische beschadiging. Geen enkele therapie gericht op het onderdrukken van de auto-immuunrespons is effectief gebleken. Een succesvolle behandeling van de bijbehorende maligniteit door chirurgie of chemotherapie kan de progressie van het neurologische syndroom vertragen of stoppen.

Tabel 32.2 vermeldt de auto-antilichamen die betrokken zijn bij Para neoplastische neurologische aandoeningen. Van deze auto-antilichamen, anti-Hu, anti-Yo en anti-P / Q type voltage-gated calciumkanaal (VGCC) zijn waargenomen in een grote reeks van patiënten. De voorspellende waarde van deze auto-antilichamen bij het identificeren van bepaalde soorten neurologische syndromen en kankers is goed vastgesteld. Deze antilichamen zijn meestal detecteerbaar in zowel serum als CSF.

PNNS wordt niet veroorzaakt door tumormetastasen in het zenuwweefsel, opportunistische infecties, complicaties van tumortherapie of ondervoeding. Het begin van PNN's kan dramatisch zijn en zich in de loop van weken tot zelfs dagen sub-acuut voordoen, waarbij symptomen worden geproduceerd die mogelijk ernstig invalideren.

Bepaalde PNNS zijn geassocieerd met een bepaald type tumoren; en één tumor kan geassocieerd zijn met meer dan één PNNS (bijv. SCLC is geassocieerd met veel tumoren, waaronder limbische encefalitis, cerebellaire ataxie, opsoclonusmyoclonus, necrotische myelopathie, sensorische neuropathie, autonome neuropathie en LEMS.

De diagnose van PNNS bij een patiënt is gebaseerd op de volgende kenmerken:

ik. Aanwezigheid van een erkend klinisch paraneoplastisch neurologisch syndroom.

ii. Uitsluiting van andere aan kanker gerelateerde stoornissen.

iii. Passende studies, zoals detectie van specifieke antilichamen en neurologische onderzoeken om de anatomische verdeling van de ziekte te bepalen.

Limbische encefalitis:

Limbische encefalitis komt voor in veel PNNS's. Limbische encefalitis kan alleen voorkomen of kan overlappen met ziektebeelden die ook de hersenstam, de kleine hersenen, het ruggenmerg en de ganglia van de achterwortel omvatten. Patiënten met epileptische aanvallen, verwardheid, psychiatrische syndromen (agitatie, hallucinaties, depressie, angst en veranderingen in de persoonlijkheid) of ernstig geheugenverlies op korte termijn.

Remissies zijn zeldzaam en er kunnen exacerbaties optreden. Limbische encefalitis wordt meestal geassocieerd met SCLC en minder vaak met testiskanker, thymoom, de ziekte van Hodgkin, borstkanker, darmkanker en blaaskanker. Sommige gevallen van limbische encefalitis hebben geen geassocieerde kanker.

Anti-Hu auto-antilichamen zijn aanwezig in het serum en hersenvocht van veel patiënten met Para neoplastische limbische encefalitis. Patiënten met limbische encefalitis
en / of hersenstam encefalitis en testiskanker kunnen serum IgG-antilichamen hebben die binden aan Ma2 (een 40 KD cytoplasmatisch en nucleair eiwit), die tot expressie wordt gebracht in zowel hersenweefsels als testiculaire tumoren.

Para neoplastische cerebellaire degeneratie:

Negentig procent van de para neoplastische cerebellaire degeneratie (PCD) komt voor met SCLC, Hodgkin-lymfoom, borst- of eierstokkanker. Patiënten presenteren zich meestal met het subacute begin van pan-cerebellaire stoornis, bestaande uit nystagmus, occulomotorische ataxie, dysartrische spraak en ledemaat en gangascaraxie. De symptomen treden gewoonlijk gedurende weken op en stabiliseren zich uiteindelijk, waardoor de patiënt ernstig gehandicapt blijft. Er is een diffuus verlies aan Purkinje-cellen. Neuronaal verlies in de korrelige cellaag en diepe cerebellaire kernen kan ook voorkomen. Perivasculaire manchetvorming is waargenomen in het cerebellum en de leptomenen.

PCD kan in verband worden gebracht met IgG-anti-Yo, anti- teer of anti-glutamaat receptor (mGluRl) -antistoffen in het serum en CSF. De Yo-antigenen worden uitgedrukt in Purkinje-celcytoplasma (Golgi) en proximale dendrieten maar niet in de kern. PCD-syndromen verbeteren zelden na de behandeling.

Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus:

Paraneoplastische opsoclonus-myoclonus (POM) -stoornis staat bekend als "dancing eyes-dancing feet syndrome". Opsoklonische oogbewegingen zijn onwillekeurige, hoge amplitude, aritmische, multidirectionele, geconjugeerde saccades. Dit syndroom kan alleen of als een onderdeel van andere PNNS voorkomen, inclusief limbische of hersenstam-encefalitis. POM komt voor bij 2 procent van de jonge kinderen met neuroblastoom en kan aan de ontdekking van het neoplasma voorafgaan. 50 procent van de kinderen met POM harotum blastoma. Antilichamen gericht tegen neurologische filamenten zijn beschreven.

Bij volwassenen kunnen opsoclonus / myoclonussyndromen voorkomen in combinatie met neoplasmata van de longen (anti-Hu-antilichamen), borst (ati Ri-antilichamen), thymus, lymfoïde cellen, eierstokken, baarmoeder en blaas. Clonazepam en / of valproïnezuur kunnen nuttig zijn voor de symptomatische controle van opsoclonus en myoclonus.

Carcinoma-geassocieerde retinopathie:

Bij patiënten met carcinoma-geassocieerde retinopathie (CAR) treedt visueel verlies (eenzijdig of bilateraal, symmetrisch of asymmetrisch) geleidelijk of in een stapsgewijs patroon op in de loop van weken tot maanden. Er is ernstig verlies van de binnenste en buitenste segmenten van de staven en kegels met wijdverspreide degeneratie van de buitenste nucleaire laag.

CAR komt voornamelijk voor met SCLC (90%), maar kan ook voorkomen bij melanoom en gynaecologische neoplasmata. Bij patiënten met CAR / SCLC zijn polyklonale IgG-antilichamen gericht tegen recoverine, een 23 KD retinaal fotoreceptor-specifiek calciumbindend eiwit. Glucocorticoïden produceren bij de meeste patiënten een milde tot matige verbetering.

Para neoplastische myopathie:

Para neoplastische myopathie is een zeldzame aandoening die optreedt als acute spinale shock. Ruggenmergstoornissen zijn stijgend en snel progressief. Neoplasmata (lymfoom, leukemie of longkanker) kunnen bij de patiënt worden gedetecteerd vóór de ontwikkeling van de myopathie of na de ontwikkeling van de myopathie.

Stiff-Person Syndrome:

Weinig patiënten met het stijve-persoonsyndroom hebben geassocieerde neoplasma's zoals borstkanker, SCLC, thymoom, de ziekte van Hodgkin en darmkanker. IgG-antilichamen gericht tegen amfifysine zijn gedetecteerd in de sera van sommige patiënten met het stijve-persoonsyndroom, voornamelijk die met borstkanker.

Sub acute sensorische neuropathie:

Subacute sensorische neuropathie (SSN) presenteert met gevoelloosheid en pijn die progressief evolueert over 1-8 weken. SSN kan geïsoleerd voorkomen. SSN wordt echter meestal geassocieerd met tekens van het centrale zenuwstelsel, variërend van milde nystagmus tot ernstige encefalopathie. Serum IgG anti-Hu antilichamen die binden aan de Hu-familie van nucleaire eiwitten (35-40 KD) zijn kenmerkend voor SSN en zijn bruikbaar bij de diagnose. SSN met anti-Hu-antilichamen wordt vrijwel altijd geassocieerd met neoplasma, in het bijzonder kleincellige longkanker.

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome:

Lambert-Eaton myasthenisch syndroom (LEMS) is een auto-immuunziekte. Ongeveer 50 procent van de patiënten met LEMS hebben geassocieerde neoplasmata. Serum IgG-antilichamen tegen P / Q spanningsafhankelijke calciumkanalen (VGCC) van de motorische zenuwuiteinden worden aangetroffen bij ongeveer 90 procent van de patiënten met LEMS en 100 procent van de patiënten met LEMS geassocieerd met neoplasma. VGCC-moleculen kunnen tot expressie worden gebracht door tumoren en de auto-antilichamen kunnen worden geïnduceerd tegen de tumor-VGCC-moleculen. Chirurgische resectie van tumor leidt tot een verhoogde afgifte van acetylcholine uit de presynaptische terminals.

Myasthenia Gravis:

Myasthenia gravis wordt geassocieerd met thymoom bij 10 tot 15 procent van de patiënten. Spierachtige cellen (myoïde cellen) in de thymus dragen acetylcholinereceptoren op hun oppervlak. De acetylcholinereceptoren op myoïde cellen kunnen dienen als auto-antigenen en de vorming van antilichamen tegen acetylcholinereceptoren triggeren.

Anti-Hu-antilichamen:

Het antilichaam werd anti-Hu genoemd na de eerste patiënt bij wie het werd gedetecteerd. Anti-Hu is een polyklonaal complement-bindend IgG-antilichaam. Het antilichaam reageert met antigenen in de kern van zowel neuronen als kleincellige longkanker (SCLC), waardoor de nucleolus en het cytoplasma worden gespaard. Western blot-analyse, met behulp van menselijke of ratten neuronale nucleïnezuursysaten levert een drievoudige band op in de 38-40 KD-gebieden.

Serum anti-Hu-antilichamen worden gedetecteerd bij hogere titers (> 1: 500) bij patiënten met paraneoplastische encefalomyelitis en sensorische neuropathie (PEM / SN) en SCLC. In de meeste gevallen verschijnen de neurologische aandoeningen vóór (ongeveer 4 maanden) de detectie van kanker.

Lage titers van anti-Hu-antilichamen worden gedetecteerd bij ongeveer 15 procent van de patiënten met SCLC zonder enige neurologische symptomen. PEM / SN vertegenwoordigt een multifocale neurologische aandoening waarbij meerdere gebieden van het centrale en perifere zenuwstelsel betrokken zijn, die een combinatie van cerebrale, cerebellaire, hersenstam- en ruggenmergtekens produceren.

Vier Hu-antigenen zijn gekloond:

HuD, HuC, Hel-N1 en Hel-N2. Deze antigenen zijn leden van een familie van menselijke neuronale RNA-bindende eiwitten die homoloog zijn aan het Drosophila (een vlieg) embryonaal letaal abnormaal visueel eiwit, dat betrokken is bij de normale ontwikkeling van het CZS van Drosophila. Waarschijnlijk kunnen de anti-Hu-antilichamen de productie van die eiwitten veranderen, wat essentieel kan zijn voor de ontwikkeling, rijping en instandhouding van het gewervelde zenuwstelsel.

Anti-Yo-antilichamen:

Anti-Yo-antilichamen zijn polyklonale complementen die IgG-antilichamen fixeren. De anti-Yo-antilichamen werden voor het eerst gedetecteerd bij twee patiënten met para-neoplastische cerebellaire degeneratie (PCD) en ovariumcarcinoom. PCD met anti-Yo-antilichamen komen voor bij vrouwen met borst- en ovariumneoplasmata. Het begin van een neurologische aandoening is sub-acuut (gedurende weken tot maanden) en wordt gekenmerkt door pan-cerebellaire dysfunctie die zich manifesteert als truncale en ledematexaxie, onduidelijke spraak en nystagmus.

Indirecte immunohistochemie:

Anti-Yo-antilichamen veroorzaken een grove granulaire kleuring van het cytoplasma van Purkinje-cellen en proximale dendrieten van kleine delen van de mens of van de rat; en de kleuring spaart de kern. In Western-blot produceren de anti-Yo-antilichamen twee banden op 32-34 KD en 62-64 KD-gebieden van Purkinje-celextracten of cerebellaire extracten.

Anti-Yo-antilichamen binden aan clusters van ribosomen, het Golgi-apparaat en het granulaire endoplasmatische reticulum van Purkinje-cellen. De genen van twee Yo-antigenen zijn gekloond en de genproducten worden cerebellaire degeneratie-gerelateerde eiwitten CDRl (CDR-34; 34 KD) en CDR2 (CDR-62; 62 KD) genoemd.

Anti-Ri-antilichamen:

Anti-Ri-antilichamen zijn anti-neuronale antilichamen die reageren met alle neuronale kernen van het CNS behalve met dorsale wortelganglia-kernen. Van anti Ri-antilichamen is gemeld dat ze aanwezig zijn bij patiënten met para neoplastische ataxie en opsoclonus (een aandoening van oogbewegingen, gekenmerkt door onvrijwillige, geconjugeerde, multidirectionele saccades) geassocieerd met carcinoom van de borst.

In Western blot van neuronale extracten reageren de Ri-antilichamen met twee banden bij 55KD en 80 KD. De sequenties die coderen voor het neuronale eiwit herkend door anti-Ri-antilichamen zijn gekloneerd en de recombinante eiwitsequentie van de gekloneerde sequentie wordt "Nova" genoemd. Dit eiwit is homoloog aan het RNA-bindende eiwit hnRNPK.

Anti-Amphiphysine-antilichamen:

Anti-amfifysine-antilichamen zijn gevonden in de sera van vrouwen met Para neoplastisch stijve-persoonssyndroom en borstcarcinoom. Anti-amfifysine-antilichamen zijn ook gemeld bij patiënten met paraneoplastische aandoeningen en kleincellig longcarcinoom (SCLC). Amphyphysin is een 128 KD synaptisch vesikel-geassocieerd eiwit.

Anti-CV2-antilichamen:

Anti-CV2-antilichamen worden gedetecteerd bij patiënten met subacute ataxie en kleincellig longcarcinoom of thymoom. Het belangrijkste neurologische syndroom is een subacute cerebellair syndroom, hoewel enkele gevallen limbische encefalitis of Lambert-Eaton myasthenisch syndroom hebben.

Op volwassen hersenweefselcoupes labelen de CV2-antilichamen het cytoplasma van oligodendrocyten; en de antilichamen reageren met een 66 KD-eiwit van hersenen van pasgeboren ratten op Western-blot. Het antigeen (Para neoplastisch oligodendrocyt eiwit van 66 KD-POP66) wordt specifiek tot expressie gebracht door een subpopulatie van oligodendrocyten en niet door neuronen.

Anti-Ta-antilichamen:

Ta-antilichamen worden gedetecteerd bij patiënten met limbische en hersenstam-encefalitis die verband houden met zaadbalkanker. De Ta-antilichamen herkennen een 40 KD-neuronaal eiwit dat aanwezig is in de kern en het cytoplasma van neuronen. Ta-antilichamen maakten het kloneren van Ma2-eiwit mogelijk, dat zowel tot expressie wordt gebracht in hersentumoren als in testikeltumoren van patiënten met para-neoplastische limbische encefalitis en Ta-antilichamen. De functie van Ma2-eiwit is niet bekend.

Anti-Tr-antilichamen:

Anti-Tr-antilichamen zijn aangetoond in sommige gevallen van paraneoplastische cerebellaire aandoeningen (PCD) geassocieerd met de ziekte van Hodgkin. De anti-Tr-antilichamen kleuren met een kenmerkend gestippeld patroon het cytoplasma van Purkinje-cellen en moleculaire laagneuronen van het cerebrum van de rat; geen reactiviteit is detecteerbaar door immunoblots.