Moleculaire benaderingen voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA)

Moleculaire benaderingen voor de behandeling van reumatoïde artritis door Ashok Kumar!

Lees dit artikel om meer te weten te komen over de moleculaire aanpak van de behandeling van reumatoïde artritis (RA).

Invoering:

De meeste huidige behandelingen voor reumatoïde artritis (RA) zijn gebaseerd op empirische waarnemingen, met weinig begrip van hun werkingsmechanismen. RA wordt van oudsher behandeld met ontstekingsremmende geneesmiddelen (steroïdale en niet-steroïde) en disease modifying anti-reumatic drugs (DMARD's). Terwijl de eerste alleen de ontsteking onderdrukken, werken de laatstgenoemden in een proximale stap, waardoor ze een meer fundamenteel punt in de pathogenese beheersen. Ontstekingsremmende middelen zijn niet in staat botachtige erosies te voorkomen; echter, DMARDs vertragen daar, zo niet voorkomen ze helemaal.

Vanwege de traagheid van de werking van DMARD's worden anti-inflammatoire middelen gelijktijdig voorgeschreven om de symptomen onmiddellijk te verlichten. Aangezien remissies (gedeeltelijk of volledig) niet duren nadat de medicijnen zijn stopgezet, moeten de medicijnen jarenlang samen worden voortgezet, waardoor de patiënten op de lange termijn het risico van ernstige bijwerkingen hebben. Hoewel etiologie van RA op dit moment niet bekend is, is het pathogene proces tot op zekere hoogte begrepen. Het is mogelijk om het aan de gang zijnde destructieve proces te stoppen door een cruciale stap te blokkeren.

Met de vooruitgang op het gebied van moleculaire geneeskunde zijn de vooruitzichten voor het succesvol gebruik van moleculaire benaderingen voor het management van RA reëel geworden. Dit heeft een nieuwe dimensie toegevoegd aan de behandeling van deze verlammende ziekte, die in de loop van enkele decennia een langdurige bergafwaarts loopt.

Heel vaak wordt een fase bereikt waarin de patiënt de hoop begint te verliezen omdat de arts zijn therapeutische arsenaal al heeft uitgeput en de ziekte geen teken van relenting vertoont. Het is in deze context dat moleculaire benaderingen belangrijk worden. Het is eigenlijk een geheel nieuwe modaliteit die tal van opties biedt.

In feite is elke nieuwe ziektemodificerende / controlerende therapie voor RA welkom, omdat alle tot nu toe beschikbare DMARD's een beperkte werkzaamheidsduur hebben. De volgende beoordeling vat de voortgang op dit gebied samen.

Moleculaire benaderingen:

Kortom, de vier therapeutische doelen zijn cellulair, cytokinen, adhesiemoleculen en vermeende antigenen.

Mobiele doelen:

Aanzienlijk bewijs is voorstander van de opvatting dat T-cellen, met name CD4 + ve, een belangrijke rol spelen in de pathogenese van RA. Aldus zijn thoracale kanaaldrainage, totale lymfoïde bestraling en cyclosporine gebruikt als bruikbare therapeutische benaderingen. Verschillende biologische agentia gericht tegen T-cellen zijn uitgeprobeerd bij RA. Anti-CD4 monoklonaal antilichaam (cM-T412) produceerde langdurige uitputting van CD4-cellen bij patiënten met RA. Klinische onderzoeken lieten echter geen klinisch voordeel van cM-T412 zien in vergelijking met placebo.

Campath-antigeen (CD52) is aanwezig op alle lymfocyten en sommige monocyten. De functie van CD52-antigeen is onbekend. Gehumaniseerd murine anti-CD52 werd gebruikt in een ongecontroleerde klinische studie bij patiënten met RA. Ondanks langdurige uitputting van CD4-cellen werd geen significant voordeel waargenomen. Evenzo produceerde anti-CD7-antilichaam en anti-CD5-ricine-toxineconjugaat alleen lymfopenie maar geen klinisch voordeel.

Gezien de teleurstellende resultaten hierboven, werden meer specifieke strategieën (gericht op geactiveerde T-cellen) overwogen. Geactiveerde T-cellen brengen IL-2-receptor tot expressie (CD25) die niet tot expressie wordt gebracht op rustende T-cellen. Kleine klinische onderzoeken met RA-patiënten met anti-CD25 vertoonden een bescheiden klinisch voordeel, maar er zijn geen gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd.

Genetisch gemanipuleerde Diphtheria Toxine-IL-2 fusie-eiwit ('DAB-486 IL-2') werd gebruikt in een placebo-gecontroleerde klinische studie met RA-patiënten en een bescheiden klinisch voordeel werd aangetoond. Nadelige effecten omvatten misselijkheid, koorts en verhoogde transaminasen.

Zelfs meer specifieke benaderingen omvatten vaccinatie met behulp van auto-reactieve T-cellen / TCR-peptiden. Dit is een succesvolle strategie in diermodellen, maar klinische onderzoeken zijn nog steeds schaars en niet overtuigend. Een dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter, fase II klinisch onderzoek werd uitgevoerd met behulp van IR501 therapeutisch vaccin, dat bestaat uit een combinatie van 3 peptiden afgeleid van TCR's (Vbeta3, Vbetal4 en Vbetal 17) in IFA.

In totaal ontvingen 99 patiënten met actieve RA 90 μg (n = 31) of 300 μg (n = 35) IR501 of IFA alleen (n = 33) als controle. De studiemedicatie en placebo werden toegediend als een enkele intramusculaire injectie (1 ml) in de weken 0, 4, 8 en 20. De behandeling met IR501 was veilig en werd goed verdragen.

Alle patiënten die zich inschreven, de 90 μg-doseringsgroep vertoonde een statistisch significante verbetering in vergelijking met controlepatiënten op het tijdstip van 20 weken na de derde injectie. Trends in verbetering werden getoond in zowel de 90 μg als de 300 μg doseringsgroepen in week 24 na de vierde injectie. Een andere benadering gericht op ziekte-gerelateerde antigeenpresenterende cellen is met succes bij proefdieren gebruikt. Resultaten van klinische studies worden afgewacht.

Cytokine-doelen:

Het Th1 / Th2-paradigma:

Het is nu bekend dat RA een ziekte is met 'Th1 overwicht'. Met andere woorden, de pro-inflammatoire cytokines afgescheiden door type 1 T-helpercellen overheersen in zijn pathogenese. Deze cytokinen omvatten TNF-a, IL-1ß, interferon-y en IL-12. Van dezelfde cytokinen is ook aangetoond dat ze een actieve rol spelen bij acute allogene afstoting en reactieve artritis. Aan de andere kant neigen Th2-cytokinen (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 en IL-13) de overhand te hebben in SLE, sclerodermie en chronische GVHD. De Th1- en Th2-cytokinen zijn functioneel antagonistisch ten opzichte van elkaar (13).

Het is daarom logisch dat behandelingsbenadering van RA zich zou moeten richten op het specifiek antagoniseren van de Th1-cytokinen of het versterken van de Th2-cytokinen. Hoewel deze benadering op dit moment enigszins futuristisch lijkt, is er al bewijsmateriaal beschikbaar over de werkzaamheid van therapieën op basis van dit paradigma.

Derde regulering als praktische benadering:

Synoviale macrofagen scheiden IL-1β en TNFα uit, de belangrijkste pro-inflammatoire cytokinen die betrokken zijn bij de pathogenese van RA. Deze cytokinen stimuleren synoviale proliferatie en synthese van collagenase. Dit leidt tot afbraak van kraakbeen, resorptie van bot en remming van proteoglycan-synthese. Er is een verhoogde expressie van cellulaire adhesiemoleculen die amplificatie van het ontstekingsproces veroorzaken. De secretie van TNF-α stimuleert de afgifte van IL-1β-, IL-6- en arachidonzuurmetabolieten.

Er is aangetoond dat de niveaus van IL-1β en het mRNA ervan significant verhoogd zijn in het synovium en synoviale vloeistof van patiënten met RA. De macrofagen op de kraakbeen pannus-junctie geven verhoogde hoeveelheden IL-1 ß vrij.

Om de effectorfuncties van deze cytokinen in vivo te reguleren of te remmen, zijn vier algemene benaderingen gebruikt:

Oplosbare receptoren:

Oplosbare receptoren kunnen vrije, circulerende cytokinen binden en dus voorkomen dat ze binden aan de celoppervlakreceptoren. Hoewel ze de trans-membraan en intra-cytoplasmatische domeinen missen, is hun bindingsaffiniteit vergelijkbaar met die van membraangebonden receptoren. Deze moleculen moeten echter gedurende lange perioden in de bloedsomloop blijven om effectief te zijn. Om dit doel te bereiken, is één benadering het fuseren van het receptormolecuul met Fc-gedeelte van humaan IgG.

antilichamen:

Een andere benadering is om anti-cytokine antilichamen te gebruiken. De affiniteit van deze antilichamen voor het doelwitcytokine zou meer moeten zijn dan die van celoppervlakreceptoren.

Cell Surface Receptor Antagonists:

Dit zijn biologisch inactieve eiwitten geproduceerd door recombinante technologie, die concurreren met de cytokine voor binding aan de membraanreceptor op het celoppervlak. Grote doses zijn vereist omdat deze benadering tamelijk inefficiënt is gebleken.

Opwaartse regulatie van remmende cytokines:

Omdat producten van Th2-cellen Thl-functies negatief reguleren, kunnen deze op nuttige wijze worden gebruikt voor de behandeling van RA-Thus, zowel IL-4 als IL-10 onderdrukken Thl-responsen. IL-10 kan ook de expressie van IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) verhogen.

Resultaten van klinische proeven:

TNF-α-blokkers:

etanercept:

Etanercept (Enbrel) is een oplosbare TNF-a receptor II (p75) genetisch gefuseerd met een Fc-deel van humaan IgG dat TNF-alfa bindt en een langere halfwaardetijd heeft dan de natuurlijke oplosbare receptor. Het is goedgekeurd door de Amerikaanse FDA voor de behandeling van matige tot ernstige RA die onvoldoende op ten minste één DMARD reageert.

Werkzaamheid van Etanercept:

De volgende onderzoeken hebben de werkzaamheid van etanercept bij RA bevestigd:

1. In een multi-centrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde trial etanercept (0, 25, 2 of 16 mg / m2) werd subcutaan tweemaal per week gedurende drie maanden toegediend. De groep patiënten die 16 mg / m 2 kreeg, vertoonde ACR-20 (American College of Rheumatology 20 procent) respons van 75 procent versus 14 procent voor placebo, P <0, 001). Het voordeel verdween echter snel na stopzetting van de behandeling .

2. In een ander multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waren 234 patiënten met actieve RA die onvoldoende respons hadden op DMARD's gerandomiseerd tot tweemaal per week subcutane injecties met etanercept, 10 of 25 mg of placebo.

Na zes maanden, op basis van de ACR-20-criteria, verminderde etanercept de ziekteactiviteit in de 25-mg-dosis-behandelde groep significant (59% versus 11% voor placebo, P <0, 001). De overeenkomstige cijfers voor een ACR-50-respons waren 40% versus 5 procent voor placebo (p <0, 001).

3. Een andere proef werd uitgevoerd om te zien of toevoeging van etanercept-therapie extra voordeel zou bieden aan patiënten die slechts een gedeeltelijke respons op methotrexaattherapie hadden. Negenentachtig patiënten werden willekeurig toegewezen om tweemaal per week subcutaan etanercept 25 mg of placebo te ontvangen, terwijl ze methotrexaat bleven ontvangen.

Na 24 weken hadden patiënten die etanercept plus methotrexaat kregen significant betere resultaten volgens alle metingen van de ziekteactiviteit in vergelijking met degenen die placebo + methotrexaat kregen. Een ACR-20 respons werd bereikt met 71 procent versus 27 procent voor placebo, terwijl ACR-50 respons werd bereikt met 39 procent versus 3 procent voor placebo.

De meest voorkomende bijwerking van etanercept is de milde tot matige reactie op de injectieplaats. Dit is te zien bij 37 procent van de patiënten, meestal in de eerste maand van de behandeling. Een praktische oplossing is het roteren van de injectieplaats.

Er is ongeveer 3 procent incidentie van ernstige infecties en 15 procent incidentie van ontwikkeling van anti-ds DNA-antilichamen. Er zijn maar liefst zes sterfgevallen toegeschreven aan ernstige infecties als gevolg van het gebruik van etanercept bij 25.000 patiënten.

Er zijn geen gevallen van SLE of lymfoproliferatieve aandoeningen gemeld. De exacte plaats van dit middel in de behandeling van RA wordt nog steeds onderzocht. Etanercept is gecontraïndiceerd bij zwangere en zogende vrouwen. Het moet ook worden vermeden in aanwezigheid van een actieve infectie. Lenercept, een fusie-eiwit dat zich richt op de oplosbare p55-receptor van TNF, is ook bestudeerd bij patiënten met RA, maar het heeft geen klinisch relevante verbetering kunnen produceren.

infliximab:

Dit chimere (humane / muriene) IgGl-monoklonale antilichaam (mAb) tegen TNFα (cA2 of infliximab) bleek in 2 verschillende onderzoeken werkzaam te zijn. Een recente grote studie heeft echter aangetoond dat deze agent echt effectief is en heeft de goedkeuring van de Amerikaanse FDA voor klinisch gebruik bij RA goedgekeurd.

In deze studie werden 428 patiënten die met methotrexaat werden behandeld gerandomiseerd in een van de vijf groepen: infliximab bij 3 mg / kg, toegediend elke maand of om de andere maand, infliximab bij 10 mg / kg, ook elke maand of elke andere maand toegediend, of placebo . Aan alle patiënten die actieve therapie ontvingen, werd infliximab toegediend na nul, twee en zes weken.

Na 30 weken werd een minimale ACR 20-respons waargenomen bij respectievelijk 50, 60 en 20 procent van de lage dosis, hoge dosis en placebogroep; ACR 50-responsen werden waargenomen bij respectievelijk 25 tot 30 en 5 procent van de met infliximab en placebo behandelde groepen. Er was geen statistisch verschil tussen de hoge en lage dosis en maandelijkse en elke andere maand regimes.

Bijwerkingen:

In vergelijking met de placebo + methotrexaatgroep in de bovenstaande studie ondervond de infliximab + methotrexaatgroep meer bijwerkingen zoals hoofdpijn, diarree, uitslag, faryngitis, rhinitis, hoest, bovenste luchtweg- en urineweginfectie (32% versus 21%).

Twee patiënten ontwikkelden ernstige infecties 9 en 15 weken na het ontvangen van mAb-behandeling. Anti-dubbelstrengige DNA-antilichamen kwamen voor bij 7 patiënten (8%); één patiënt ontwikkelde klinische manifestaties van systemische lupus erythematosus.

In totaal zijn drie gevallen van SLE en zes gevallen van lymfoproliferatieve aandoeningen beschreven na behandeling met dit middel, bij patiënten met de ziekte van Crohn en RA. Met betrekking tot het voorkomen van lymfomen, kon de bijdrage van andere factoren zoals cytotoxische middelen, onderliggende ziekten, enz. Niet worden uitgesloten.

Omdat het lichaam het murine gedeelte van het chimere molecuul als vreemd herkent, wordt een immuunrespons gemount. Deze humane anti-chimere molecuulantilichaamrespons (HACA) wordt gedetecteerd bij 40 procent van de patiënten wanneer infliximab alleen wordt gebruikt. Of het de klinische werkzaamheid vermindert, is niet bekend.

In een poging om de HACA-responsen te verminderen en mogelijk de duur van het klinisch voordeel te verlengen, werd infliximab toegediend in doses van 1, 3 en 10 mg / kg in combinatie met een lage dosis (7, 5 mg / week) methotrexaat (MTX). Hoewel toediening van MTX weinig effect leek te hebben op de klinische piekrespons, verlengde dit in de meeste gevallen de duur van de responsen.

De ontwikkeling van een HACA-respons was omgekeerd evenredig aan de toegediende dosis: 53 procent van de patiënten die 1 mg / kg kregen ontwikkelde antilichamen, vergeleken met 21 procent van de patiënten die 3 mg / kg kregen en 7 procent van degenen die 10 mg / kg kregen. Gelijktijdig methotrexaat verlaagde de responsen tot respectievelijk 15, 7 en 0 procent in deze drie behandelingsgroepen.

D2E7:

Dit is een volledig humaan recombinant IgGl anti-TNFa monoklonaal antilichaam.

Hieronder volgen de resultaten van klinische onderzoeken:

In een vier weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie; enkele intraveneuze infusies van 0, 5 tot 10 mg / kg werden toegediend aan 120 patiënten met refractair RA. Met behulp van een ziekteactiviteitsscore (DAS) werd verbetering bereikt bij 78 procent van de patiënten die 10 mg / kg D2E7 kregen, vergeleken met 19 procent van de patiënten die placebo-infusies kregen. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen.

Open label studies van herhaalde intraveneuze infusies met intervallen van ongeveer 2, 5 weken openbaarden het behoud van de werkzaamheid. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie van wekelijkse subcutane toediening van D2E7 (0, 5 mg / kg) bij 24 patiënten met RA toonde ook verbetering. Op basis van de ACR-20-criteria werd een responspercentage van 67% na 12 weken waargenomen in de actieve behandelingsgroep in vergelijking met een placebo-respons van 18% na 3 weken.

Interleukin-1 receptorantagonist:

De agonistische effecten van IL-1 worden gedeeltelijk gereguleerd door een natuurlijk voorkomende IL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Het bindt de IL-1-receptor op het celoppervlak met grote affiniteit maar mist receptoractivatie-activiteit. IL-1ra wordt voornamelijk vrijgegeven door monocyten en weefselmacrofagen. Interleukine 1-ra remt de prostaglandineproductie door synoviale cellen en chondrocyten en de productie van matrixmetalloproteinase door geactiveerde synoviale cellen en gewrichtschondrocyten.

De werkzaamheid van IL-1ra bij RA werd bestudeerd in een dubbelblind, placebogecontroleerd 24 weken durend multicenter onderzoek met 472 patiënten met actieve RA. Patiënten werden gerandomiseerd om één van de vier behandelingen te krijgen: IL-1ra in een dosis van 30, 75 of 150 mg / dag (zelf toegediend subcutaan) of placebo.

Op basis van de ACR-20-criteria was er een significante verbetering in de groep met de hoge dosis (43 versus 27 procent voor placebo). Na 24 weken was er een aanzienlijke vertraging van de radiografische progressie met actieve behandeling zoals bepaald door de seriële Larsen-scores.

Voorbijgaande reacties op de injectieplaats waren de meest frequent gemelde bijwerkingen, wat resulteerde in een terugtreksnelheid van vijf procent in de groep met de hoge dosis. Ernstige infecties ontwikkelden zich bij vijf patiënten in de hoge dosisgroep versus één individueel toegediende placebo.

In het muizenmodel van door collageen geïnduceerde artritis werd het begin van de ziekte opgeheven door de knotsynoviumfibroblasten met het IL-1ra-gen te transfecteren. Gentherapie met behulp van retrovirale constructen die coderen voor menselijk IL-1ra is aan de gang bij patiënten met RA.

Een dergelijke benadering omvat het verwijderen van synovium uit het gewricht van een patiënt in afwachting van totale gewrichtsvervanging, het transfecteren met het IL-1ra-gen en het opnieuw implanteren op het moment van gewrichtsvervanging. Bij drie patiënten werd de procedure goed getolereerd en werd de expressie van het transgen gedocumenteerd. Verdere studies zijn momenteel aan de gang.

IL-6-antagonisten:

Verhoogde synoviale vloeistofniveaus correleren met ziekteactiviteit bij RA. Circulerende niveaus van IL-6, maar niet TNFα of IL-1β, zijn verhoogd bij kinderen met systemische juveniele RA. Een muis-anti-IL-6-mAb werd toegediend aan patiënten met RA in een fase 1 open-labelonderzoek met klinisch voordeel.

Er is opgemerkt dat toediening van deze antilichamen kan resulteren in de vorming van immuuncomplexen, die de halfwaardetijd van het cytokine aanzienlijk verhogen. Deze observatie kan het klinisch gebruik van deze benadering beperken.

Remmende cytokines:

Interleukine-4:

In enkele diermodellen van auto-immuniteit heeft de toediening van IL-4, een remmend cytokine, de klinische ziekte verbeterd. In een recente studie was de productie van pro-inflammatoire cytokines (TNFα en IL-1β) en PGE2 door synoviale explantaten van RA duidelijk verminderd wanneer getransfecteerd met IL-4 tot expressie brengend adenovirus. Voorlopige onderzoeken bij mensen met RA hebben echter geen significant klinisch voordeel aangetoond. Verdere studies zijn aan de gang.

Interleukine-10:

IL-10 is een endogene remmer in de weefsels van patiënten met RA. IL-10-niveaus zijn verhoogd in serum- en synoviale vloeistoffen van ILA-patiënten en IL-10-mRNA-expressie is verhoogd in de perifere mononucleaire bloedcellen en synoviale vloeistofcellen van RA-patiënten.

Toevoeging van neutraliserende monoklonale antilichamen tegen IL-10 in RA-celkweken resulteerde in verhoogde interferon-, TNFa-, IL-lb- en GM-CSF-niveaus. Een fase I multicenter, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met dagelijks, subcutaan toegediend recombinant menselijk IL-10 werd geïnitieerd bij patiënten met RA.

Trends in verbetering werden waargenomen, voornamelijk met de dosis van 5 μg% / kg. Bijwerkingen omvatten milde reversibele dosisafhankelijke trombocytopenie en anemie. Verdere studies, waaronder de combinatie van IL-10 met MTX, zijn gepland.

Cytokinemanipulatie en auto-immuniteit:

Manipulatie van het cytokine-netwerk van het lichaam met behulp van moleculaire benaderingen bleek geassocieerd te zijn met auto-immuunfenomenen.

De voorbeelden omvatten de volgende:

1. De ontwikkeling van anti-DNA-antilichamen is gemeld bij maar liefst 15 procent van de patiënten die behandeld werden met de TNF-α-antagonisten (oplosbare receptoren en monoklonale antilichamen). Tot dusverre is het aantal gevallen van behandelingsgerelateerde SLE klein gebleven en de auto-antilichamen blijven niet bestaan ​​als de therapie eenmaal is ingetrokken.

2. De toediening van IFN-y is geassocieerd met de ontwikkeling van antinucleaire antilichamen bij patiënten met RA, evenals de inductie of exacerbatie van systemische lupus erythematosus (SLE) bij patiënten met RA en myeloproliferatieve aandoeningen.

3. Na behandeling met IFN-α is een verhoogde incidentie van thyroiditis, RA en SLE gemeld bij patiënten met maligniteit of chronische hepatitis C-infectie.

Adhesie Moleculen:

De celadhesiemoleculen die tot expressie worden gebracht op endotheelcellen bepalen de emigratie van leukocyten uit het intravasculaire compartiment vanwege hun vermogen om hun liganden aanwezig op het oppervlak van leukocyten te binden.

Met betrekking tot de T-cellen is er bewijs dat de interactie tussen leukocytfunctie antigeen-1 (LFA-1) en intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1) een rol speelt in respectievelijk. Er was geen statistisch verschil tussen de hoge en lage dosis en maandelijkse en elke andere maand regimes.

Bijwerkingen:

In vergelijking met de placebo + methotrexaatgroep in de bovenstaande studie ondervond de infliximab + methotrexaatgroep meer bijwerkingen zoals hoofdpijn, diarree, uitslag, faryngitis, rhinitis, hoest, bovenste luchtweg- en urineweginfectie (32% versus 21%). 33. Twee patiënten ontwikkelden ernstige infecties 9 en 15 weken na het ontvangen van mAb-behandeling.

Anti-dubbelstrengige DNA-antilichamen kwamen voor bij 7 patiënten (8%); één patiënt ontwikkelde klinische manifestaties van systemische lupus erythematosus. In totaal zijn drie gevallen van SLE en zes gevallen van lymfoproliferatieve aandoeningen beschreven na behandeling met dit middel, bij patiënten met de ziekte van Crohn en RA.34-36 Wat betreft het optreden van lymfomen, de bijdrage van andere factoren zoals cytotoxische middelen, onderliggende ziekte enz. kan niet worden uitgesloten.

Omdat het lichaam het murine gedeelte van het chimere molecuul als vreemd herkent, wordt een immuunrespons gemount. Deze humane anti-chimere molecuulantilichaamrespons (HACA) wordt gedetecteerd bij 40 procent van de patiënten wanneer infliximab alleen wordt gebruikt.

Of het de klinische werkzaamheid vermindert, is niet bekend. In een poging om de HACA-responsen te verminderen en mogelijk de duur van het klinisch voordeel te verlengen, werd infliximab toegediend in doses van 1, 3 en 10 mg / kg in combinatie met een lage dosis (7, 5 mg / week) methotrexaat (MTX) .38 Hoewel MTX toediening bleek weinig effect te hebben op de klinische piekrespons, het verlengde de duur van de responsen in de meeste gevallen.

De ontwikkeling van een HACA-respons was omgekeerd evenredig aan de toegediende dosis: 53 procent van de patiënten die 1 mg / kg kregen ontwikkelde antilichamen, vergeleken met 21 procent van de patiënten die 3 mg / kg kregen en 7 procent van degenen die 10 mg / kg kregen. Gelijktijdig methotrexaat verlaagde de responsen tot respectievelijk 15, 7 en 0 procent in deze drie behandelingsgroepen.

D2E7:

Dit is een volledig humaan recombinant IgGl-anti-TNF (monoklonaal antilichaam).

Hieronder volgen de resultaten van klinische onderzoeken:

In een vier weken durende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden enkelvoudige intraveneuze infusies van 0, 5 tot 10 mg / kg toegediend aan 120 patiënten met refractair RA.39. Met behulp van een ziekteactiviteitsscore (DAS) werd verbetering bereikt bij 78 procent van de patiënten die 10 mg / kg D2E7 kregen, vergeleken met 19 procent van de patiënten die placebo-infusies kregen. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Open label studies van herhaalde intraveneuze infusies met intervallen van ongeveer 2, 5 weken openbaarden het behoud van de werkzaamheid.

Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie van wekelijkse subcutane toediening van D2E7 (0, 5 mg / kg) bij 24 patiënten met RA vertoonde ook verbetering. Op basis van de ACR-20-criteria werd een responspercentage van 67% na 12 weken waargenomen in de actieve behandelingsgroep in vergelijking met een placebo-respons van 18% na 3 weken.

Interleukin-1 receptorantagonist:

De agonistische effecten van IL-1 worden gedeeltelijk gereguleerd door een van nature voorkomende IL-1-receptorantagonist (IL-1ra). Het bindt de IL-1-receptor op het celoppervlak met grote affiniteit maar mist receptoractivatie-activiteit. IL-1ra wordt voornamelijk vrijgegeven door monocyten en weefselmacrofagen. Interleukine 1-ra remt de prostaglandineproductie door synoviale cellen en chondrocyten en de productie van matrixmetalloproteinase door geactiveerde synoviale cellen en gewrichtschondrocyten.

De werkzaamheid van IL-1ra bij RA werd onderzocht in een dubbelblind, placebogecontroleerd 24 weken durend multicenter onderzoek met 472 patiënten met actieve RA. Patiënten werden gerandomiseerd om één van de vier behandelingen te ontvangen: IL-1ra in een dosis van 30, 75 of 150 mg / dag (zelf toegediend subcutaan) of placebo.

Op basis van de ACR-20-criteria was er sprake van een significante verbetering in de groep met hoge doses (43 versus 27 procent voor placebo). Na 24 weken was er een aanzienlijke vertraging van de radiografische progressie met actieve behandeling zoals bepaald door de seriële Larsen-scores. Voorbijgaande reacties op de injectieplaats waren de meest frequent gemelde bijwerkingen, wat resulteerde in een terugtreksnelheid van vijf procent in de groep met de hoge dosis. Ernstige infecties ontwikkelden zich bij vijf patiënten in de hoge dosisgroep versus één individueel toegediende placebo.

In het muizenmodel van door collageen geïnduceerde artritis werd het begin van de ziekte opgeheven door de knotsynoviumfibroblasten met het IL-1ra-gen te transfecteren. Gentherapie met behulp van retrovirale constructen die coderen voor menselijk IL-1ra is aan de gang bij patiënten met RA. Een dergelijke benadering omvat het verwijderen van synovium uit het gewricht van een patiënt in afwachting van totale gewrichtsvervanging, het transfecteren met het IL-1ra-gen en het opnieuw implanteren op het moment van gewrichtsvervanging. Bij drie patiënten werd de procedure goed getolereerd en werd de expressie van het transgen gedocumenteerd.48 Verder onderzoek is momenteel aan de gang.

IL-6-antagonisten:

Verhoogde synoviale vloeistofniveaus correleren met ziekteactiviteit in RA.50 Circulerende niveaus van IL-6, maar niet TNFα of IL-1β, zijn verhoogd bij kinderen met systemische juveniele RA.51 A muizenantilichaam tegen IL-6 werd toegediend aan patiënten met RA in een fase 1 open-label onderzoek met klinisch voordeel. Er is opgemerkt dat toediening van deze antilichamen kan resulteren in de vorming van immuuncomplexen die de halfwaardetijd van het cytokine aanzienlijk verhogen.53 deze waarneming kan klinisch het gebruik van deze benadering beperken.

Remmende cytokines:

Interleukine-4:

In enkele diermodellen van auto-immuniteit heeft de toediening van IL-4, een remmend cytokine, de klinische ziekte verbeterd.54, 55 In een recente studie, de productie van pro-inflammatoire cytokines (TNFα en IL-1β) en PGE2 door RA synoviale explantaten waren duidelijk verminderd bij transfectie met IL-4 tot expressie brengend adenovirus.56 Voorlopige onderzoeken bij mensen met RA hebben echter geen significant klinisch voordeel aangetoond. Verdere studies zijn aan de gang.

Interleukine-10:

IL-10 is een endogene remmer in de weefsels van patiënten met RA.57 IL-10-spiegels zijn verhoogd in serum- en synoviale vloeistoffen van RA-patiënten en IL-10-mRNA-expressie is verhoogd in de perifere mononucleaire bloedcellen en synoviale vloeistofcellen van RA-patiënten.58, 59 Het toevoegen van neutraliserende monoklonale antilichamen tegen IL-10 in RA-celkweken resulteerde in verhoogde interferon-, TNFa-, IL-1b- en GM-CSF-niveaus.

Een fase I multicenter, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met dagelijks, subcutaan toegediend recombinant menselijk IL-10 werd geïnitieerd bij patiënten met RA.60 Trends ten aanzien van verbetering werden waargenomen, voornamelijk met de dosis van 5 Hg / kg. Bijwerkingen omvatten milde reversibele dosisafhankelijke trombocytopenie en anemie. Verdere studies, waaronder de combinatie van IL-10 met MTX, zijn gepland.

Cytokinemanipulatie en auto-immuniteit:

Manipulatie van het cytokine-netwerk van het lichaam met behulp van moleculaire benaderingen bleek geassocieerd te zijn met auto-immuunfenomenen ...

De voorbeelden omvatten de volgende:

1. De ontwikkeling van anti-DNA-antilichamen is gemeld bij maar liefst 15 procent van de patiënten die behandeld werden met de TNF-α-antagonisten (oplosbare receptoren en monoklonale antilichamen). Tot dusverre is het aantal gevallen van behandelingsgerelateerde SLE klein gebleven en de auto-antilichamen blijven niet bestaan ​​als de therapie eenmaal is ingetrokken.

2. De toediening van IFN-y is geassocieerd met de ontwikkeling van antinucleaire antilichamen bij patiënten met RA, evenals de inductie of exacerbatie van systemische lupus erythematosus (SLE) bij patiënten met RA en myeloproliferatieve aandoeningen.

3. Na behandeling met IFN-a is een verhoogde incidentie van thyroiditis, RA en SLE gemeld bij patiënten met maligniteit of chronische hepatitis C-infectie62.

Adhesie Moleculen:

De celadhesiemoleculen die tot expressie worden gebracht op endotheelcellen bepalen de emigratie van leukocyten uit het intravasculaire compartiment vanwege hun vermogen om hun liganden aanwezig op het oppervlak van leukocyten te binden. Met betrekking tot de T-cellen is er bewijs dat de interactie tussen leukocytfunctie antigeen-1 (LFA-1) en intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1) een rol speelt bij hun transmigratie. In een open-labelonderzoek werden 32 patiënten met RA behandeld met verschillende doses muizen-anti-ICAM-1 monoklonaal antilichaam.

Vijftig procent van de patiënten die hoge doses van het antilichaam ontvingen, vertoonden verbetering. Nadelige effecten omvatten koorts, hoofdpijn, misselijkheid, braken en huiduitslag. Humane anti-muisreacties waren algemeen. Dezelfde groep voerde nog een proef uit, waaronder 10 patiënten met vroege of indolente RA.

Een infusie werd gedurende 5 dagen gegeven, waarna 7 patiënten een gematigde tot gemerkte respons vertoonden bij één mot van de follow-up. De respons was 2 maanden lang 5 en langer dan 7 maanden bij 3 van de 10 patiënten. Patiënten met vroege en indolente RA bleken beter te reageren dan patiënten met langdurige en agressieve RA. Herhaalde kuur met anti-ICAM-1 bij 8 patiënten met actieve RA veroorzaakte bijwerkingen die wijzen op vorming van immuuncomplexen. De klinische werkzaamheid was ook verminderd vanwege neutralisatie veroorzaakt door antilichamen tegen het monoklonale antilichaam van muizen.

Putatieve antigenen (orale tolerantie):

Omdat collageen II is betrokken als een van de vermeende auto-antigenen, werd kippencollageen oraal toegediend aan RA-patiënten in een placebo-gecontroleerde studie in een poging tolerantie voor collageen II te induceren. Vier verschillende doses werden gebruikt: 20/100/500/2500 mg per dag gedurende 6 maanden. Aanzienlijke verbetering werd opgemerkt met de minimale dosis en de aanwezigheid van antilichamen tegen collageen II bij aanvang was voorspellend voor een respons. Ten minste 2 andere onderzoeken naar oraal collageen bij RA hebben geen enkel voordeel opgeleverd.

Conclusie:

Vanaf nu zijn alleen de benaderingen die de activiteit van TNF-a blokkeren nuttig gebleken bij de behandeling van actieve RA. In combinatie met methotrexaat wordt extra voordeel waargenomen. Infliximab en etanercept lijken even effectief en duur (Rs 2, 5 tot 3 lakh per jaar).

Het gebruik van deze biologische agentia zal momenteel worden beperkt tot patiënten met RA die gedeeltelijk of niet reageren op optimale doses conventionele DMARD's. Een klein aantal gevallen van lymfoproliferatieve ziekte en SLE hebben zich ontwikkeld na behandeling met de TNF-a-antagonisten. De ware betekenis van deze aantallen zal pas worden vastgesteld na hun wijdverspreide klinische gebruik. Klinische studies zijn aan de gang om te beoordelen of de behandeling de radiografische progressie van de ziekte aanzienlijk kan vertragen.