Management van Hepatitis-B (HBV)

Beheer van Hepatitis-B door Shreeram Agarwal!

Dit artikel geeft een overzicht van het beheer van hepatitis-B (HBV).

Invoering:

Hepatitis B-virus (HBV) -infectie en de gevolgen daarvan zijn mondiale problemen, met name in Zuidoost-Azië, waar 5-10% van de bevolking hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) en 30-80% van de patiënten met chronische leverziekte heeft kan worden toegeschreven aan chronische HBV-infectie.

In de afgelopen decennia is er veel geleerd over HBV-replicatie en de natuurlijke geschiedenis en immuno-pathogenese van chronische infectie. Hoewel een beter begrip van deze problemen erg belangrijk is om een ​​betere behandeling tot stand te brengen, is de behandeling van chronische HBV-infectie niet succesvol geweest omdat alleen interferon enige werkzaamheid vertoonde, en zelfs dit was verre van bevredigend.

Onlangs is een reeks potentieel effectieve agentia met verschillende werkingsmechanismen klinisch getest of zelfs klinisch toegepast en er is aanzienlijke ervaring opgedaan met het gebruik van deze middelen. Het lijkt zeer waarschijnlijk dat we zijn geëvolueerd van het tijdperk van interferon (IFN), vooruit naar het tijdperk van nucleoside-analogen.

Gebaseerd op een beter begrip van de natuurlijke historie, pathogenese en moleculaire biologie van chronische HBV-infectie, evenals cumulatieve ervaring van therapeutische middelen met verschillende werkingsmechanismen, lijkt het nu mogelijk om de volgende vragen te beantwoorden:

1. Welke patiënten moeten worden behandeld?

2. Welke medicijnen of strategie zouden het meest effectief zijn voor de patiënten in kwestie?

3. Hoe moeten de patiënten worden genoemd?

4. Welke voordelen kunnen patiënten van dergelijke behandelingen verwachten?

5. Wanneer moet de therapie worden gestopt?

6. Welke toekomstige optie kan worden verwacht in de 21ste eeuw?

Het klinische beheer van chronische HBV-infectie kan het best worden benaderd vanuit een goed begrip van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte. De natuurlijke geschiedenis van chromatische HBV-infectie kan worden onderverdeeld in drie fasen: hoge replicatieve of viremische 'immuuntolerantiefase', gevolgd door fase van de klaring van het immuunsysteem en vervolgens de 'resterende plaats' van de lage replicatie.

Het chemische beloop van chronische HBV-infectie wordt gekenmerkt door een reeks exacerbaties en remissies tijdens de 'immuunklaring' fase, die kan leiden tot hepatische decompensatie, progressie van leverziekte, ontwikkeling van cirrose en hepato-cellulair carcinoom (HCC). Het is van het grootste belang om de HBV-replicatie zo vroeg mogelijk te stoppen om de infectiviteit te verminderen, hepatische letsels te verbeteren, progressie van cirrose van HCC te voorkomen en daardoor de overleving te verlengen.

Wie te behandelen:

De patiënten met chronische HBV-infectie kunnen worden onderverdeeld in vier subgroepen:

(1) HBeAg + ve, verhoogde ALT

(2) HBeAg + ve, Normale ALT

(3) HBeAg (ve, verhoogde ALT

(4) HBeAg (ve, Normale ALT

(i) Groep 1:

Patiënten in deze groep hebben een virus in replicatieve toestand (HbeAg + ve, HBV-DNA + ve) en gastheerimmuunmechanismen proberen ook het virus te verwijderen (verhoogde ALAT als gevolg van hepatocytenecrose veroorzaakt door cytotoxische T-lymfocyten). Deze patiënten vormen de groep met de beste respons op de behandeling.

(ii) Groep 2:

Deze groep patiënten bevindt zich in de immuuntolerante fase en wordt gekenmerkt door HBeAg + ve, hoge HBV-DNA-titers en geen immuunrespons. Interferon wordt niet aanbevolen bij HbsAg-positieve patiënten met normaal serum-ALT, omdat deze patiënten meestal slecht reageren op de therapie en langdurige follow-up kan gunstiger zijn dan die met verhoogde server-ALT.

De lage respons op IFN voor gerapporteerd uit Aziatische landen is omdat deze groep een groot deel van de patiënten met een chronische HBV-infectie vormt. Steroïde priming is gebruikt met de gedachte dat steroïden de virale replicatie zullen verhogen en bij onthouding zal er een versterkte immuunrespons van de gastheer zijn, die het virus zal zuiveren.

Op basis van de beschikbare gegevens wordt het niet aanbevolen om steroïde-priming gevolgd door IFN te gebruiken. De beste benadering is om deze patiënten te volgen met herhaalde ALT-schattingen en te behandelen wanneer de ALT-niveaus een stijging laten zien. Onlangs is steroïden-priming gebruikt in combinatie met lamivudine. "Klinische rebound met ALT meer dan 5 keer (bovengrens van normaal) werd waargenomen bij 20 patiënten (67%), en van deze 20, 12 (60%) had volledige respons getoond. Maar bevestiging van het nut van deze benadering door gerandomiseerde gecontroleerde studies is vereist.

(iii) Groep 3:

HBeAg-negativiteit duidt op niet-replicatieve virale toestand, maar de ALT-verhoging geeft actieve necrose en ontstekingsactiviteit aan. Als andere oorzaken van acute hepatitis (gesuperponeerde virale hepatitis A of E, medicijnen en alcohol enz.) Zijn uitgesloten, duidt deze toestand op infectie met precore / kernmutanten waarbij het virus zijn capaciteit verliest om HbeAg uit te scheiden, maar HBV-DNA moet aanwezig zijn in hoge concentraties. titers. Daarom is behandeling aangewezen als patiënten een verhoogd ALT- en HBV-DNA in hoge titers hebben.

(iv) Groep 4:

Patiënten in deze groep hebben waarschijnlijk zonder enige replicatie een virus in het gastheergenoom geïntegreerd, dus de patiënt is HBeAg-negatief en heeft normale ALT. Deze subgroep vereist geen antivirale behandeling.

Interferon-monotherapie bij chronische hepatitis:

Interferon-a (IFN-α is het meest uitgebreid bestudeerd) In een meta-analyse die 15 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met in totaal 837 volwassen chronische HBV-dragers (HBsAg en HbeAg-positief, biopsie bewezen chronische hepatitis) omvatte, werd IFN-α gevonden om effectief te zijn in het beëindigen van virale replicatie.

IFN-α was geassocieerd met significant meer verlies van HBV-DNA (37 versus 17%), HbeAg (33 versus 12%) en HBsAg (7, 8 versus 1, 8%) bij behandelde patiënten in vergelijking met controles. In de meta-analyse werden studies met kinderen, patiënten die gelijktijdig met hepatitis-D-virus waren geïnfecteerd of patiënten die overwegend anti-HBe-positief waren, uitgesloten. De serologische testen voor HBsAg, HbeAg en HBV-DNA moeten worden uitgevoerd aan het begin van de behandeling, aan het einde van de behandeling en zes maanden later. Bovendien moeten de serumaminotransferase (ALT en AST) -spiegels worden gemeten met intervallen van twee tot vier weken.

Verlies van HBV-DNA wordt meestal voorafgegaan door een verhoogde activiteit van alanine-aminotransferase (ALT) in het serum, waarvan wordt aangenomen dat deze het gevolg is van door IFN-a geïnduceerde immuun-gemedieerde hepatocytnecrose. Deze uitbarsting, gedefinieerd als een meer dan 2-voudige toename in ALT, kwam vaker voor bij responders (63%) dan bij niet-responders (27%).

HBeAg wordt mogelijk al maanden niet meer waarneembaar en HBsAg niet. De bijwerkingen van IFN-α zijn bijna universeel en vereisen dosisverlaging bij 5 tot 10 procent van de patiënten. Het aanbevolen regime voor IFN-α is ofwel 5 miljoen eenheden per dag of 10 miljoen eenheden tweemaal per week, subcutaan toegediend gedurende vier maanden.

De kenmerken die het best een gunstige respons voorspellen zijn hoge serum-ALT, laag serum-HBV-DNA (<100 pg / ml), histologie van actieve hepatitis, een korte ziekteduur voor de therapie, wild-type (HbeAg-positief) virus, hogere leeftijd bij infectie en afwezigheid van immuunsuppressie.

Nucleoside-analogen:

Tot voor kort was IFN-a het enige beschikbare middel dat klinisch voordeel vertoonde, maar het heeft geen geweldige klinische impact bereikt vanwege een lage respons, dosisbeperkende bijwerkingen en veiligheidsproblemen. Het is ook een relatief dure therapie. Deze sombere kijk is de afgelopen jaren veranderd omdat een aantal antivirale middelen de replicatie van HBV hebben onderdrukt. Een aantal nucleoside- en nucleotide-analogen bevindt zich in verschillende fasen van de klinische proef om hun werkzaamheid en veiligheidsprofiel te definiëren (tabel 1).

lamivudine:

Dit is de meest uitgebreid bestudeerde nucleoside-analoog. Het is een belangrijke therapeutische doorbraak en is in veel landen geregistreerd voor de behandeling van chronische hepatitis B. Lamivudine, (2'-deoxy-3'-thiacytidine), heeft krachtige remmende effecten op HBV-replicatie.

Het fungeert als een ketenbeëindiger door concurrerend het virale DNA-afhankelijke DNA-polymerase en de RNA-afhankelijke DNA-polymerase (reverse transcriptase) -activiteiten te remmen. Het is een relatief zwakke remmer van DNA-polymerasen van de gastheercel, waardoor de gastheercelomzet niet wordt beïnvloed.

Lamivudine 100 mg dagelijks resulteert in een consistente HBV-suppressie en de serum-HBV-DNA-spiegels worden niet meer waar te nemen in de meerderheid van de behandelde patiënten met 4 tot 8 weken. De meeste patiënten ervaren echter een terugval in viremie, zelfs na 1 of 2 jaar behandeling. Volledige HBeAg seroconversie (dat wil zeggen verlies van HbeAg, het voorkomen van anti-HBE en niet-detecteerbaar HBV-DNA) blijft het belangrijke therapeutische eindpunt voor HbeAg-positieve chromische hepatitis B.

In twee placebogecontroleerde onderzoeken leverde 1 jaar lamivudine in het HbeAg-positief 16 en 17 procent HbeAg-seroconversies op, vergeleken met respectievelijk 4 en 6 procent in placebogroepen. De seroconversie neemt progressief toe met de duur van de behandeling van 16 procent op 1 jaar tot 27 procent op 2 jaar tot 40 procent op het einde van de 3 jaar. Maar tegelijkertijd blijft de opkomst van YMDD-resistente varianten toenemen van 15% na 1 jaar tot 49% na 3 jaar.

De opkomst van YMDD-resistente varianten wordt aangegeven door een stijging van de ALT-spiegels of een stijging in HBV-DNA-spiegels bij patiënten bij wie de ALT-spiegels normaliseerden en HBV-DNA negatief werd bij de behandeling met lamivudine. De YMDD-mutanten zijn replicatie-inefficiënt in vergelijking met het wild-type virus en daarom wordt verwacht dat ze minder ernstige ziekte veroorzaken dan het wilde type, maar het is zeker geen goedaardige infectie.

Op dit moment is het advies om door te gaan met lamivudine na het verschijnen van YMDD-varianten om terugkeer van wild-type HBV, waarvan wordt aangenomen dat het een ernstiger aandoening veroorzaakt, te voorkomen. Een oplossing is nodig voor patiënten die door varianten aan hepatitis lijden. De seroconversie van HbeAg is meestal duurzaam en wordt versterkt als ALT verhoogd is. Er is een aanzienlijke verbetering in necrose-ontsteking, progressie van fibrose en progressie naar cirrose met behandeling met lamivudine. Klinische voordelen bij de behandeling van HbeAg-negatieve patiënten zijn ook aangetoond.

famciclovir:

Famciclovir (FCV) is een ander nucleoside-analoog, dat uitgebreid is bestudeerd. Twee fase-III multicentrische, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken voor HBeAg-positieve patiënten zijn afgerond. Helaas leidde een jaar therapie met 500 mg FCV-tid niet tot een significante HbeAg-seroconversie of serum-ALT-normalisatie in vergelijking met de placebogroep. Langdurig gebruik van FCV wordt ook geassocieerd met het verschijnen van varianten die resistentie tegen geneesmiddelen vertonen met LAM. Famciclovir kan een bepaalde rol spelen in specifieke klinische situaties, maar niet als eerstelijns monotherapie voor chronische hepatitis B.

Adefovir (dipivoxil):

Het is een oraal nucleoside-analoog met in vitro activiteit tegen zowel wild type als YMDD mutant HBV. Het belangrijkste nadeel van het geneesmiddel is niertoxiciteit bij een dosis van 30 en 60 mg in het algemeen. De werkzaamheid van een kleinere dosis (5 mg) gegeven voor een langere duur moet worden beoordeeld. Dit medicijn heeft potentieel bij patiënten met LAM-resistente HBV-infectie. Voorlopige resultaten met LAM en Adefovir-combinatietherapie voor patiënten met resistente varianten waren veelbelovend.

Nieuwe Immuno Therapieën:

Naast IFN-a, dat goed is ingeburgerd in de behandeling van CHB, zijn nieuwe immunomodulerende middelen in ontwikkeling. Deze omvatten interleukine-12 (IL-12), thymosine-a-1 en therapeutische vaccins. Het cytokine IL-12 is belangrijk bij het elimineren van intracellulaire pathogenen. Het bevordert Th-1 celdifferentiatie, onderdrukt de Th-2-functie en stimuleert de productie van IFN-y door perifere mono-kerncellen uit bloed. Recombinant IL-12 bevindt zich momenteel in klinische paden in de mens.

Thymosinen zijn hormoonachtige polypeptiden die worden geproduceerd door epitheliale cellen van de thymus. Recombinant thymosine α-1 (Tα-1) heeft een vergunning voor de behandeling van CHB in verschillende landen. Tot op heden hebben vier gerandomiseerde studies de veiligheid en werkzaamheid van Tα-1 monotherapie voor de behandeling van chromische hepatitis B onderzocht.

Wanneer alle onderzoeken samen in een meta-analyse worden beschouwd, zijn de resultaten statistisch significant (p = 0, 04) en tonen aan dat 6 maanden durende behandeling met Ta-1 (1, 6 mg tweemaal per week) de aanhoudende respons (bijna 36%) bijna verdubbelt vergeleken met controle (19%).

Het totale percentage responders in de met Tα-1- behandelde groep steeg van 10% na 6 maanden tot 25% na 12 maanden en 36% bij de laatste beoordeling, in vergelijking met remissie van 6% na 6 maanden, 11% na 12 maanden en 19% bij de laatste beoordeling in de controlegroepen.

Gedecompenseerde cirrose:

Deze patiënten hebben vaak leucopenie en throrribocytopenie als gevolg van hypersplenisme, wat de dosis van IFN-α die kan worden toegediend, beperkt. Therapie met lage doses IFN-a (0, 5 mu / dag tot 3 mu, tid), aangepast op basis van verdraagbaarheid, is een optie voor licht gedecompenseerde cirrose. Maar over het algemeen moeten patiënten voorzichtig worden behandeld.

Hoewel het voordeel van de behandeling van dergelijke patiënten niet is vastgesteld, suggereren beperkte studies met patiënten met gedecompenseerde ziekte dat interferontherapie aanhoudende remming van virale replicatie en klinische stabilisatie kan veroorzaken, die, in theorie, de noodzaak voor levertransplantatie kan uitstellen. Behandeling van marginaal gecompenseerde patiënten moet echter onder controle worden uitgevoerd, aangezien de bijwerkingen vaak voorkomen en mogelijk levensbedreigende infecties en exacerbaties van leveraandoeningen kunnen optreden.

Lamivudine heeft in deze subgroep gebruikt, omdat het niet werkt door de immuunrespons van de gastheer te versterken. Het produceerde seroconversie bij 30-50 procent van de patiënten en verbetering van de score bij een kind met 2 of meer punten bij een groot deel van de patiënten. Momenteel lijkt lamivudine de voorkeursbehandeling te zijn bij patiënten met gedecompenseerde cirrose (tabel 2).

Toekomstige richtingen:

Effectieve therapie tegen HBV-infectie zal waarschijnlijk combinatieagentia omvatten met één of meer nucleoside / nucleotide-analogen en immuunstimulerende middelen, zoals interferon en / of therapeutische vaccins. Kwesties waarmee rekening moet worden gehouden bij het plannen van studies om de combinatietherapie te optimaliseren, zijn synergetische effecten van twee geneesmiddelen tegen HBV-replicatie, zoals in vitro is aangetoond met lamivudine en gancyclovir; gebrek aan kruisresistentie, zoals beschreven in de opeenvolgende behandeling met Famciclovir en lamivudine en bijkomende bijwerkingen van twee of meer middelen. Het evalueren van het optimaliseren van de therapie met twee of meer van de momenteel beschikbare antivirale middelen, zal de komende jaren een spannende taak zijn.