Huidige status van anti-trombotische middelen in de beroerte

Huidige status van anti-trombotische middelen in Stroke door Manjari Tripathi!

Invoering:

Beroerte blijft een van de belangrijkste oorzaken van verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij de bevolking in het algemeen. Met de evolutie van therapie bij beroerte worden antitrombotische geneesmiddelen in toenemende mate gebruikt door clinici. Dit is met de redenering van een voorgestelde rol bij het voorkomen van voortplanting van de arteriële trombose en terugkerende trombose of opnieuw embolisatie van een cardiale of proximale arteriële bron. Klinische studies hebben de werkzaamheid van verschillende anti-trombotische middelen geëvalueerd en het bewezen effect is slechts in enkele klinische situaties waargenomen.

Heparine en Heparinoïden:

Niet-gefractioneerde heparine is al decennialang het belangrijkste verblijf van anticoagulatie. Het is een heterogeen mengsel van polysaccharideketens met een molecuulgewicht van ongeveer 3000 tot 30.000. Het werkt door complexeren met anti-Thrombine III en het remmen van trombose en factor Xa. Het werkt ook door een anti-trombine III onafhankelijk mechanisme via cofactor II en door remming van activering van factor V en VIII.

Laag moleculair gewicht heparine (LMWH) wordt bereid door chemische of enzymatische depolymerisatie van ongefractioneerde heparine. LMWH inactiveert factor Xa krachtiger dan trombine. Terwijl ongefractioneerde heparine een anti-Xa / anti-IIa-verhouding van 1: 1 heeft, varieert die van LMWH van 2: 1 tot 4: 1. LMWH's hebben een verwaarloosbaar effect op APTT; daarom is er geen monitoring vereist. Mede door een langere halfwaardetijd is eenmaal daags een dosis voldoende.

Omdat binding van LMWH aan plasmaproteïnen minder is, hebben ze een voorspelbare biologische beschikbaarheid in vergelijking met ongefractioneerde heparine; LMWH's produceren minimale trombocytopenie en osteoporose. Verschillende LMWH's hebben verschillende farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen. Daarom moet elke LMWH afzonderlijk worden onderzocht in verschillende klinische situaties. Op dit moment zijn er geen rechtstreekse klinische proeven die verschillende LMWH's vergelijken.

Heparinoïden zijn een mengsel van glycosaminoglycan's met een gemiddeld molecuulgewicht van 8500 geïsoleerd uit slijmvlies van de varkens. De anti-Xa-activiteit wordt toegeschreven aan zijn heparaansulfaatcomponent, die een hoge affiniteit voor antitrombine III heeft. Daneparoid (ORG 10172) is een heparinoïde dat in een beroerte is geprobeerd.

Heparine bij acute beroerte:

Niet-gefractioneerde heparine is gebruikt in intraveneuze voor preventie van een beroerte progressie in de Verenigde Staten op het uitgangspunt dat het uitbreiding van de arteriële stolsel kan voorkomen. Tot op heden heeft echter slechts één prospectief onderzoek de werkzaamheid van intraveneuze heparine bij een acute beroerte geanalyseerd. In dit dubbelwind, placebo-gecontroleerde onderzoek, ontvingen 225 patiënten met acute trombotische beroerte die in de voorgaande 48 uur waren opgetreden, waarbij het tekort gedurende minstens 1 uur stabiel was, 7 heparine IV heparine. 26, 6 procent in heparinegroep versus 24, 3 procent in placebogroep verbeterd na 7 dagen.

Er werd geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de twee groepen. Dit bood geen ondersteuning voor het gebruik van I / V-heparine bij een acute beroerte. De International Stroke Trial (1ST), een grote, prospectieve gerandomiseerde open studie, nam 19435 patiënten op binnen 48 uur na het begin van de beroerte. Patiënten werden verdeeld in groepen van 3 x 2 faculteit ontwerpen. De ene helft kreeg heparines, de andere helft niet.

De heparinegroep werd verder verdeeld in twee groepen die tweemaal per dag 12500-5000 eenheden subcutaan (SC) ongefractioneerd heparine ontvingen. Patiënten werden beoordeeld op 14 dagen en 6 maanden. CT-kop werd bij binnenkomst niet als verplicht beschouwd. De primaire uitkomstmaat was de dood door een oorzaak binnen 14 dagen of overlijden / afhankelijkheid na 6 maanden. De resultaten zijn geblokt in tabel IA & IB.

Volgens de resultaten van IST had heparine geen significant effect op de dood na 14 dagen en overlijden of afhankelijkheid na 6 maanden met elk van beide behandelingen. De vermindering in ischemische beroerte werd gecompenseerd door de relatieve toename van hemorragische beroerte met heparine. Ook in de dagelijkse klinische praktijk mag de dosis heparine waarschijnlijk niet groter zijn dan 5000 eenheden die tweemaal per dag subcutaan worden toegediend.

LMWH is vervolgens geëvalueerd in 2 onderzoeken van onderzoeken met acute beroerte, FISS en FISS-bis. De FISS-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie waarbij 312 patiënten werden geïncludeerd binnen 48 uur na het begin van een beroerte.

Er waren 3 behandelarmen, nadroparin (fraxiparine) 4100 eenheden SC tweemaal daags, nadroparin 4100 U sc eenmaal daags en placebo gedurende 10 dagen. Het primaire resultaat was dood of afhankelijkheid met betrekking tot dagelijkse activiteiten na 6 maanden. De resultaten zijn vermeld in tabel 2.

Volgens de FISS-onderzoeksonderzoeken bleek LMWH behulpzaam te zijn bij het verminderen van overlijden of afhankelijkheid op 6 maanden na een beroerte. Nadroparine was superieur aan placebo wanneer het werd gegeven in een dosis van 4100 anti-Xa-eenheden tweemaal daags gedurende 10 dagen, omdat voor elke 5 behandelde patiënten 1 dood of afhankelijkheid werd vermeden. Er was echter kritiek met betrekking tot de keuze van de primaire uitkomst aangezien er geen statistisch significante uitkomst werd waargenomen na 10 dagen en 3 maanden tussen de groepen.

De FISS-bis-proef weerlegde later het resultaat van de FISS-studie. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie kregen t> f 766 patiënten, van wie 516 nadroparine en 250 placebo ontvingen binnen 24 uur na een beroerte - de belangrijkste uitkomstmaten waren de dood of de Barthel-index <85 (afhankelijk) na 6 maanden. De resultaten zijn zoals vermeld in tabel 3.

Het verschil tussen de groepen met betrekking tot de werkzaamheid was statistisch niet significant door het risico van hemorragische complicaties verhoogd met hoge dosis LMWH. Heparinoïden zijn bestudeerd als een behandelingsmethode in de TOAST-studie. De TOAST was een gerandomiseerde gecontroleerde, dubbelblinde, multicentrische studie met 1275 patiënten die binnen 24 uur na het begin van een beroerte werden gerekruteerd. Danaparoid kreeg bolus IV gevolgd door 7 dagen infusie om de anti-Xa-activiteit op 0, 6-0, 8 E / ml te handhaven.

Het onderzoek toonde geen significant verschil in gunstige uitkomst na 3 maanden hoewel er een hogere mate van ernstige bloeding was (p <0, 005). In subgroepanalyse hadden patiënten met atherosclerose van grote bloedvaten een gunstig resultaat (p = 0, 02), maar de aantallen waren klein om een ​​definitieve conclusie te trekken.

Gezien de lage percentages recidiverende ischemische beroerte in controlegroepen van de bovengenoemde onderzoeken, variërend van 0, 6 tot 2, 2 procent per week, gekoppeld aan de morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met heparine, wordt routinematig gebruik van heparine niet aanbevolen bij een acute beroerte.

In een meta-analyse van alle gerandomiseerde gecontroleerde studies van LMWH en heparinoïden werd een niet-significante vermindering van gecombineerde sterfte en invaliditeit en niet-significante toename van de mortaliteit en symptomatische intracraniële bloeding waargenomen. Op basis van dit bewijsmateriaal zou LMWH niet routinematig moeten worden gebruikt bij patiënten met ischemische beroerte. De uiteindelijke beslissing ligt echter bij de behandelende arts.

Diepe veneuze trombose bij beroerte en heparine:

Het risico van diepe veneuze trombose (DVT) bij een beroerte is 20-75 procent en in de paretische ledemaat varieert het van 60-75 procent. Niet-gefractioneerde heparine is geëvalueerd bij het voorkomen van DVT bij patiënten met een beroerte, bij wie werd vastgesteld dat het de incidentie van DVT aanzienlijk vermindert. LMWH's zijn ook effectief in het verminderen van DVT en pulmonaire trombo-embolie bij patiënten met een beroerte in de FISS-bis-studie, evenals in de daaropvolgende meta-analyse. In feite is dit de enige indicatie waarvoor heparine is aanbevolen voor de behandeling van een acute beroerte.

Orale anticoagulantia bij beroertepreventie:

Bij patiënten met niet-cardiogene embolische beroerte werd het enige gerandomiseerde onderzoek met hoge intensieve orale anticoagulatie (om INR van 3 tot 4, 5 te handhaven) versus aspirine 30 mg per dag vroegtijdig stopgezet als een resultaat van verhoogde incidentie van bloeding inclusief intra-cerebrale bloeding.

De WAS ID-studie werd retrospectief uitgevoerd bij 151 patiënten met 50-99 procent stenose van een intracraniale arterie en vergeleek warfarine met aspirine. De snelheden van de belangrijkste vasculaire gebeurtenissen waren 18, 1 per 100 patiëntjaren aspirine versus 8, 4 per 100 patiëntjaren voor warfarine met geen respectievelijk 3 belangrijke hemorragische complicaties.

Deze studie suggereerde een gunstige risico-batenverhouding voor warfarine versus aspirine bij patiënten met symptomatische intra-cerebrale stenose van de grote arterie. Warfarine kan dus effectief zijn bij het voorkomen van een beroerte in bepaalde subgroepen, op voorwaarde dat de INR aan de lage kant wordt gehouden. Dit wordt momenteel geëvalueerd in de lopende WARSS-studie (gegevens zijn nog niet beschikbaar).

Cardiogene Embolic Stroke:

Cardiogene embolische beroerte omvat 15 procent van alle beroertes. Door de cumulatieve gegevens uit eerdere onderzoeken is gesuggereerd dat het risico op beroerte bij atriale fibrillatie (AF) zes keer zo groot is als zonder AF en neemt dit risico toe tot 17 keer wanneer AF wordt geassocieerd met valvulaire ziekte.

De werkzaamheid van orale anticoagulatie op lange termijn bij de preventie, zowel primaire als secundaire, van beroertes bij patiënten met AF is in verschillende onderzoeken aangetoond. In de SPAF III-studie werd verder vastgesteld dat aangepaste dosis warfarine om een ​​doel-INR van 2, 0-3, 0 te behouden, meer beroertes reduceerde in vergelijking met een combinatie van een lage intensiteit vaste dosis warfarine plus aspirine (dwz 5, 6% versus 1, 7%, p = 0, 0007).

De consensus varieert met betrekking tot het gebruik van anticoagulantia bij de behandeling van cardiogene embolische beroertes. Bij niet-valvulaire atriale fibrillatie, waarbij de frequentie van beroerteherhaling in de eerste 2 weken na een beroerte 4-5% is vanaf de recente statistieken, is er weinig reden voor onmiddellijke antistolling vanwege het lage risico op herhaling en een hoger risico op hemorrhagische transformatie.

Bij valvulaire atriale fibrillatie, aan de andere kant, met een risico van 20-60 procent op een recidief tijdens de eerste 2 weken, moet vroege antistolling binnen 48 uur worden overwogen. Bij andere hartaandoeningen, zoals bij patiënten met prothetische kleppen en een acuut myocardinfarct, moet antistolling met intraveneuze heparine gedurende de eerste 72 uur worden overwogen, gevolgd door orale anticoagulantia. Anticoagulantia dienen echter te worden onthouden in het geval van een hemorragisch infarct en in grote infarcten met massa-effecten.

conclusies:

Het hebben van een overzicht van alle bestaande informatie tot de datarol van anticoagulantia en antitrombose bij niet-cardiogene beroertes blijft nog steeds controversieel. Wat betreft de behandeling van acute beroerte, heparine, zowel conventioneel als LMWH, is tot op heden nog niet op bevredigende wijze vastgesteld dat het een positief voordeel heeft: risicoverhouding.

Het vermindert echter aanzienlijk de incidentie van diepe veneuze trombose en pulmonale trombo-embolie in het paretische ledemaat bij beroertepatiënten en het gebruik ervan kan voor gelijktijdige patiënten met een acute beroerte worden aanbevolen. Bij cardiogene beroerte blijven antitrombotica en anticoagulantia de voorkeursbehandeling voor zowel preventie als de behandeling van een acute beroerte, behalve voor de behandeling van een beroerte bij patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie.