Aplastische anemie: een syndroom van beenmergfalen

Aplastic Anemia: a Syndrome of Bone Marrow Failure!

Aplastische anemie is een syndroom van beenmergfalen, gekenmerkt door perifere pancytopenie en merghypoplasie. Chauffard noemde in 1904 deze aandoening aplastische anemie.

Aplastische anemie, myelodysplastisch syndroom (MDS) en aplasie van zuivere rode bloedcellen zijn de hypo-proliferatieve bloedarmoede die gepaard gaat met beenmergschade. Bij sommige patiënten is een duidelijk onderscheid tussen aplastische anemie, MDS en PNH-stoornissen mogelijk niet mogelijk.

Aplastische anemie kan aangeboren of verworven zijn [idiopathisch, infecties (hepatitisvirussen, EBV, HIV, parvovirus, mycobacteriën), toxische blootstelling aan bestralingen en chemicaliën, geneesmiddelen, transfusionale graft-versus-hostziekte, PNH, zwangerschap, eosinofilie-fascitis]. Meer dan 80 procent van de gevallen is verworven.

Aplasie is een belangrijk gevolg van aan transfusie gerelateerde graft-versus-host-ziekte, die kan optreden na infusies van niet-bestraalde bloedproducten aan immunodeficiënte patiënten. Aplastische anemie wordt geassocieerd met eosinofilia fascitis, een zeldzaam collageen-vasculair syndroom.

Pancytopenie met merghypopasia kan optreden bij patiënten met SLE. Patiënten die in eerste instantie werden gediagnosticeerd als PNH kunnen later aplastische anemie ontwikkelen; en patiënten met een initiële diagnose van aplastische anemie kunnen hemolytische PNH-jaren ontwikkelen na herstel van het aantal bloedcellen.

Hepatitis is de meest voorkomende voorafgaande infectie van aplastische anemie. Patiënten met post-hepatitis mergfalen zijn jonge mannen die hersteld zijn van een milde leverontsteking van 1 tot 2 maanden eerder. De pancytopenie bij deze patiënten is zeer ernstig. De hepatitis is bijna altijd niet-A, niet-B, niet-C en niet-G, en vermoedelijk een nog niet geïdentificeerd virus.

Theoretisch kan beenmergfalen optreden als gevolg van defecten of schade aan (1) mergstamcellen of (2) de mergmicro-omgeving of (3) beide. Het beenmerg van patiënten met aplastische bloedarmoede is verstoken van hematopoietische elementen. Flo-cytometrie onthult dat de populatie van CD34-cellen (die de stamcellen en vroege gecommitteerde voorlopercellen bevat) aanzienlijk is verminderd.

In-vitro-kweek van de hematopoietische voorlopers onthult een diep functioneel verlies; bovendien reageren de cellen niet op zelfs zeer hoge niveaus van groeifactoren. De stromale cellen in de omgeving van het beenmerg zijn functioneel normaal, inclusief de productie van groeifactoren.

Klinische en laboratoriumobservaties suggereren dat auto-immuun mechanisme een van de oorzaken is van verworven aplastische anemie. De middelen die verantwoordelijk zijn voor de inductie van auto-immuunrespons zijn echter niet bekend. Een uitgebreide populatie van CD8 + en HLA-DR + cytotoxische cellen is detecteerbaar in zowel beenmerg als perifeer bloed van patiënten met aplastische anemie.

De remmende cytokinen (zoals IFNy en TNF) geproduceerd door deze cytotoxische T-cellen zijn in staat tot het onderdrukken van voorlopercelgroei; deze cytokinen beïnvloeden ook de mitose en induceren Fas-gemedieerde apoptose van voorlopercellen. Deze cytokines induceren ook stikstofoxidesynthase en productie van salpeterzuur door mergcellen, die bijdragen aan de immuungemedieerde cytotoxiciteit en eliminatie van hematopoietische cellen.

Bloed- en beenmergcellen van patiënten met aplastische anemie kunnen de normale groei van hematopoietische voorlopercellen onderdrukken. Het aantal geactiveerde cytotoxische T-cellen is verhoogd bij patiënten met aplastische anemie en succesvolle immunotherapie verlaagt het aantal geactiveerde cytotoxische T-cellen. Er zijn aanwijzingen die duiden op een overheersende _TH1- immuunrespons (met de productie van IFNy, IL-2 en TNF) bij patiënten met aplastische anemie. IFNγ en TNF induceren Fas-expressie op CD34-cellen en leiden tot apoptische sterfte van CD34-cellen in het beenmerg en de cytokinen die door de cytotoxische T-cellen worden afgegeven, kunnen stamcelvernietiging veroorzaken.

De mergfunctie herstelde bij sommige patiënten die waren voorbereid op beenmergtransplantatie met anti-lymfocytoglobuline; deze waarneming suggereerde dat aplastische anemie immuungemedieerd kon zijn. De immuun-gemedieerde hypothese was consistent met de waarneming van frequente mislukkingen van eenvoudige beenmergtransplantatie van syngene tweeling zonder conditionerende cytotoxische chemotherapie.

Aplastische anemie komt voor in alle leeftijdsgroepen en beide geslachten zijn aangetast. De piekincidentie van ziekte komt voor tussen 20 en 25 jaar en ook bij mensen ouder dan 60 jaar.

Klinische kenmerken:

De symptomen van aplastische anemie hebben betrekking op de verminderde productie van RBC's, WBC's en bloedplaatjes. Het begin is sluipend of abrupt en de eerste symptomen hebben betrekking op bloedarmoede en bloedingen. Neutropenie veroorzaakt openlijke infecties, terugkerende infecties en mond- en keelholte ulcera. Infecties en bloeden zijn de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met aplastische bloedarmoede.

Laboratoriumstudies:

ik. CBC:

Pancytopenie (dwz het aantal RBC's, granulocyten, reticulocyten en bloedplaatjes wordt verlaagd) wordt gezien. Het gecorrigeerde aantal reticulocyten is uniform laag bij patiënten met aplastische anemie.

ii. Perifeer bloeduitstrijkje is vaak nuttig bij het oplossen van aplastische anemie door infiltratieve en dysplastische oorzaken. De aanwezigheid van onvolgroeide myeloïde vormen suggereert leukemie of MDS. Aanwezigheid van traancellen bij myelofibrose en nucleated RBC's of leucoerythroblastische veranderingen suggereert infiltratieve stoornissen (secondaries).

Aanwezigheid van abnormale bloedplaatjes duidt op perifere afbraak of MDS. Patiënten met MDS vertonen karakteristieke abnormaliteiten, waaronder dyserytropoëtische RBC's en neutrofielen met hypo-granulatie, hypolobulatie of apoptische kernen die de randen van cytoplasma bereiken; monocyten zijn eveneens hypogranulair en hun kernen kunnen nucleoli bevatten. Leukemische vormen kunnen tekenen van ontploffing vertonen.

iii. Hemoglobine-elektroforese kan een verhoogd foetaal hemoglobine laten zien en bloedgroeptesten kunnen rode cel I-antigeen laten zien; beide kenmerken suggereren stress-erytropoëse, die wordt waargenomen bij aplastische anemie en MDS.

iv. Leverfunctietesten, nierfunctietests en de Coombs-test zijn essentieel om de etiologie te vinden.

v. Serologische tests voor HBV-, HCV-, EBV- en HIV-infecties.

vi. Auto-immuunziektevaluatie voor bewijs van collageen-vaatziekte.

vii. Test om paroxismale nachtelijke hemoglobinurie te detecteren (Ham-test / Sucrosehemolysis-test / flowcytometrie om CD55- en CD59-antigenen op RBC's en granulocyten te detecteren).

viii. Diepoxybutaan incubatie wordt uitgevoerd om chromosomale breuk voor Fanconi-anemie vast te stellen.

ix. Histocompatibiliteitstests worden zo vroeg mogelijk uitgevoerd, zodat de juiste donor kan worden geselecteerd. De uitkomst van een patiënt die een allogene beenmergtransplantatie ondergaat, wordt aanzienlijk beïnvloed door de omvang van eerdere transfusies; daarom moeten de HLA-tests zo snel mogelijk worden uitgevoerd.

X. Beenmergaspiratie en beenmergbiopsie. Naast beenmergaspiratie wordt ook beenmergbiopsie uitgevoerd, zodat de cellulariteit van beenmerg zowel kwalitatief als kwantitatief kan worden beoordeeld.

Zowel beenmergaspiratie als beenmergbiopsiemonsters zijn hypo-cellulair. Beenmergaspiratie kan om technische redenen (zoals verdunning met perifeer bloed) hypocellulair lijken of ze kunnen hypercellulair lijken vanwege gebieden met focale resterende hematopoëse. Daarom biedt de beenmergbiopsie een beter idee van cellulariteit.

Het beenmerg is hypocellulair als het minder dan 30 procent cellulair is bij personen jonger dan 60 jaar of minder dan 20 procent bij personen ouder dan 60 jaar. Een relatieve of absolute toename van mestcellen kan rond de hypoplastische spicules worden waargenomen. Marrow-lymfocyten van meer dan 70% zijn gecorreleerd aan een slechte prognose bij aplastische anemie. Sommige dyserytropioese met megaloblastosis kan worden waargenomen bij aplastische anemie.

Beenmergkweek is bruikbaar bij de diagnose van mycobacteriële virale infecties; de opbrengst is echter slecht. Histologisch is het merg hypocellulair met vetvervanging en relatief verhoogde niet-hemato-poietische elementen zoals plasmacellen en mestcellen. Een zorgvuldig onderzoek om metastatische tumor uit te sluiten is vereist.

Behandeling:

Ondersteuning van bloedtransfusie is nodig totdat de diagnose aplastische anemie is gesteld en specifieke therapie beschikbaar komt. Bloedtransfusies moeten oordeelkundig worden gebruikt bij patiënten die waarschijnlijk worden behandeld met beenmergtransplantatie. Transfusies van familieleden moeten worden vermeden vanwege de mogelijke sensibilisatie tegen niet-HLA-weefselantigenen van de donor.

De bloedproducten moeten leuko-uitputting ondergaan ter voorkoming van transplantaat-versus-gastheerziekte bij kandidaten voor beenmergtransplantatie. Langdurige neutropenie en de gebruikte verblijfskatheters zijn belangrijke risicofactoren voor de ontwikkeling van infecties. Therapie met breedspectrumantibiotica is nodig.

HLA-gematchte broer-en-been donormergtransplantatie is de keuze van de behandeling voor patiënten met ernstige aplastische anemie. Het toegepaste conditioneringsregime omvat vaak anti-thymocyt globuline (ATG), cyclosporine en cyclofosfamide. Als een gematchte broer of zus donor voor beenmergtransplantatie niet beschikbaar is, of als de patiënt ouder is dan 60 jaar, wordt immunosuppressieve therapie gegeven.

Een derde van de patiënten met aplastische anemie reageert niet op immunosuppressieve behandelingen. Patiënten die reageren op immunosuppressie, lopen het risico van terugval en klonen met late aanvang, zoals PNH, myelodisplasitc-syndroom en leukemie.